Effetto dei Biologici Anti-Psoriasici sul Rischio di Condilomi Anogenitali (CONDYPSO) (CONDYPSO)

Razionale Scientifico

I condilomi anogenitali (AGW) sono una frequente manifestazione dell'infezione da papillomavirus umano (HPV). Il loro decorso è generalmente benigno, ma possono causare disagio significativo e comportare un alto rischio di recidiva, specialmente in contesto di immunomodulazione.

La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica della pelle che colpisce circa il 2-3% della popolazione globale. Le terapie biologiche che mirano a IL-17 e IL-23, ora ampiamente utilizzate, modulano profondamente l'immunità mucosale agendo sull'asse Th17. Questa via svolge un ruolo centrale nella difesa contro patogeni virali e fungini sulle superfici mucose, in particolare attraverso la produzione di IL-17 e IL-22. La loro inibizione porta a una diminuzione di queste citochine, che teoricamente potrebbe compromettere la clearance virale locale, in particolare per quanto riguarda l'HPV, promuovendo così la persistenza o la recidiva degli AGW.

Gli agenti anti-TNF-α, a lungo utilizzati in dermatologia, influenzano anche l'immunità antivirale riducendo l'attività dei linfociti T citotossici CD8+ e la produzione di IFN-γ, una citochina Th1 chiave.

Questo razionale è supportato da dati sperimentali che mostrano il ruolo essenziale delle vie Th1 e Th17, dei linfociti CD8+, delle cellule dendritiche e dell'IFN-γ nel controllo delle infezioni da HPV.

Uno studio trasversale su 222 pazienti con psoriasi o malattia infiammatoria intestinale, inclusi 104 trattati con anti-TNF-α, non ha dimostrato un aumento significativo della prevalenza di infezioni anogenitali da HPV rispetto a pazienti che ricevevano terapie alternative o nessun trattamento. Al basale, l'analisi combinava tamponi anogenitali raggruppati (pene o vulva, area perianale e cervice nelle donne) con PCR HPV ad ampio spettro, insieme a sierologia per anticorpi neutralizzanti contro i genotipi 6, 16 e 18. Tuttavia, questo studio non consente conclusioni sulla sicurezza a lungo termine di questi trattamenti, né sul rischio associato a singole molecole, a causa delle dimensioni del campione e del disegno trasversale.

Un altro studio trasversale più recente ha suggerito una maggiore prevalenza di infezioni orali da HPV in pazienti psoriasici trattati per almeno 6 mesi con anti-IL-17, specialmente dopo esposizione prolungata (>8 anni), rispetto a pazienti che ricevevano trattamenti topici o altri biologici (anti-TNF-α o ustekinumab). La PCR HPV su risciacquo orale è stata eseguita in un singolo momento al momento dell'inclusione. Sono state investigate anche le infezioni genitali utilizzando tamponi perineali con analisi PCR, ma i risultati sono stati meno conclusivi, senza differenze statisticamente significative tra i gruppi.

Diversi case report hanno descritto l'insorgenza o il peggioramento di AGW in pazienti che ricevevano anti-IL-17 o anti-TNF-α, suggerendo un possibile impatto negativo sulla clearance virale. Queste rimangono osservazioni isolate e non stabiliscono causalità.

Viceversa, livelli elevati di interleuchine 17 e 23 sono stati rilevati nelle lesioni indotte da HPV, in particolare nella cervice e nel canale anale. La loro inibizione potrebbe quindi esercitare un effetto protettivo contro la progressione delle lesioni indotte da HPV.

Casi di regressione di verruche, inclusi AGW e verruche cutanee, sono stati effettivamente riportati sotto anti-IL-17, così come un caso di regressione di displasia di alto grado associata a HPV dopo il passaggio da un anti-IL-12/23 (ustekinumab) a un anti-IL-23 selettivo (risankizumab). Ad oggi, non sono stati riportati casi di AGW con i più recenti agenti anti-IL-23 come guselkumab, risankizumab o tildrakizumab, mentre un singolo caso isolato sotto ustekinumab è stato pubblicato nel 2021.

Una revisione della letteratura conferma la mancanza di dati quantitativi robusti in pazienti trattati con inibitori di IL-17 e IL-23 e sottolinea la scarsità di studi focalizzati su siti anogenitali.

Inoltre, l'uso di corticosteroidi topici o inibitori della calcineurina nell'area anogenitale può ridurre localmente l'immunità mucosale e contribuire a infezione da HPV persistente o recidivante.

Il ruolo dei biologici che mirano a TNF-α, IL-17 e IL-23 nel decorso delle infezioni da HPV rimane quindi incerto, complesso e probabilmente dipendente da meccanismi immunologici ancora non completamente compresi. Queste considerazioni giustificano studi sistematici per valutare il loro impatto specifico sull'incidenza e sulla recidiva dei condilomi anogenitali in pazienti psoriasici.

Infine, sono disponibili dati molto limitati riguardanti la percezione del rischio di infezione da HPV e l'accettabilità della vaccinazione HPV in questa popolazione adulta che riceve trattamenti immunomodulatori, nonostante il fatto che la prevenzione potrebbe essere rilevante.

Disegno dello Studio

Tipo: Studio misto (retrospettivo + prospettico) Durata totale: 32 mesi (2025-2028) Fase retrospettiva: 3 mesi (ott-dic 2025) Fase prospettica: 27 mesi (ott/nov 2025 - dic 2027) Fase di analisi: 5 mesi (gen-mag 2028)

La fase retrospettiva consisterà in uno studio caso-controllo, abbinando ogni paziente che ha sviluppato condilomi anogenitali (AGW) con uno o più controlli in terapia biologica che non hanno sviluppato AGW, al fine di identificare i fattori associati alla loro insorgenza e di stimare più precisamente il rischio relativo di AGW sotto terapie biologiche, oltre la semplice descrizione dei casi.

Periodo di arruolamento (fase prospettica): I pazienti saranno arruolati tra ottobre e dicembre 2025. Ogni paziente sarà seguito per 24 mesi dopo l'arruolamento, durante le visite dermatologiche di routine per la gestione della psoriasi. Nessuna visita aggiuntiva sarà richiesta dallo studio. I dati rilevanti saranno raccolti durante le consultazioni di routine. Tutti i dati saranno disponibili prima dell'inizio della fase di analisi.

Un questionario anonimo sull'accettabilità della vaccinazione HPV sarà offerto durante la fase prospettica a tutti i pazienti arruolati, indipendentemente dallo stato vaccinale, che ricevano o meno terapia immunomodulante sistemica (anti-TNF-α, anti-IL-17, anti-IL-23, metotressato, ciclosporina, deucravacitinib, dimetil fumarato). Lo scopo di questo approccio non è promuovere la vaccinazione, ma raccogliere dati sulla percezione del rischio di HPV e sulla disponibilità a vaccinarsi, consentendo al contempo un'analisi comparativa tra pazienti trattati e non trattati. Il tasso di accettabilità sarà definito come la proporzione di pazienti che dichiarano che accetterebbero la vaccinazione se fosse offerta.

Queste tempistiche sono indicative e potrebbero essere adattate in base al numero effettivo di inclusioni o a potenziali ritardi correlati a processi etici o logistici.

Per garantire una sufficiente omogeneità nella fase prospettica, sia in termini di diagnosi che di gestione, definizioni cliniche precise insieme a un documento di riferimento terapeutico saranno forniti agli investigatori:

Condiloma anogenitale (AGW): lesione papillomatosa suggestiva di infezione da HPV, diagnosticata clinicamente da un dermatologo; la conferma istologica può essere eseguita in casi atipici o dubbi.

Recidiva: ricomparsa di lesioni clinicamente compatibili con AGW, dopo risoluzione completa documentata dell'episodio iniziale.

La gestione degli AGW sarà basata sulle raccomandazioni francesi dell'HAS, adattate al contesto terapeutico belga. In particolare, la podofillotossina, raccomandata come terapia di prima linea in Francia, è attualmente non disponibile in Belgio. Sarà quindi sostituita nella griglia di riferimento da Veregen®, che è ampiamente utilizzato nella pratica locale.

Questo adattamento è inteso a garantire un livello minimo di omogeneità del trattamento rispettando le realtà prescrittive locali. La griglia adattata sarà comunicata agli investigatori coinvolti nella fase prospettica, al fine di assicurare l'armonizzazione delle pratiche di gestione degli AGW durante lo studio.

Dati Raccolti

Dati comuni (retrospettivo + prospettico):

Sesso, età, fototipo, BMI

Tipo e durata della psoriasi (a placche, guttata, pustolosa), modalità di diagnosi (clinica/istologica)

Gravità della malattia (BSA, PASI)

Stato vaccinale HPV (vaccino, date e numero di dosi)

Trattamenti attuali e passati (antipsoriasici e altri, continui o meno)

Coinvolgimento genitale della psoriasi: sì/no

Uso topico nell'area genitale: molecola, durata, frequenza

Comorbidità (in particolare HIV, diabete, immunosoppressione, malattie infiammatorie croniche, ecc.)

Stato ginecologico-ostetrico (per pazienti di sesso femminile): gravidanza in corso, gravidanza recente (<12 mesi), allattamento

Storia sessuale (stato di relazione, genere dei partner sessuali, partner multipli, rapporti non protetti, uso di PrEP, pratiche di chemsex)

Comportamenti di dipendenza (fumo, uso di droghe, alcol)

Storia di IST e condilomi anogenitali (diagnosi clinica/istologica, localizzazione, numero di lesioni, date, trattamento)

Storia di HSIL o carcinoma invasivo (cervicale, anale, vulvare, vaginale, penieno,

Prospettico (durante consultazioni di routine):

Efficacia e aderenza alle terapie antipsoriasiche (se il paziente è trattato)

Insorgenza/recidiva di AGW: data, localizzazione, trattamento

Insorgenza/recidiva di HSIL o carcinoma invasivo (cervicale, anale, vulvare, vaginale, penieno o perineale)

Organizzazione

Infermiere di ricerca: supporto amministrativo

Investigatore principale: reclutamento, validazione delle inclusioni, supervisione clinica

Co-investigatori: reclutamento

Data manager: gestione dati, anonimizzazione, archiviazione sicura

Statistico: analisi statistiche e assistenza nell'interpretazione

Analisi Statistica

Calcolo della dimensione del campione Per la fase prospettica, il calcolo della potenza è stato basato su un'incidenza attesa di condilomi anogenitali (AGW) del 2% nel gruppo "trattamenti topici" contro l'8% nel gruppo "biologici" (disegno a due gruppi con biologici raggruppati; distribuzione stimata 50% biologici / 50% altri), derivato da dati di letteratura. Per assicurare un potere dell'80% e un rischio alfa bilaterale del 5%, sono richiesti 207 pazienti per gruppo utilizzando sia il test z per proporzioni che il test del log-rank (Kaplan-Meier). Considerando un 20% di perdite al follow-up su 24 mesi, la dimensione del campione target è di 498 pazienti in totale.

Per la fase retrospettiva, lo studio caso-controllo mira a identificare almeno 50 casi di AGW sotto biologici, abbinati a controlli in rapporto 1:3, consentendo robuste analisi multivariabili.

Piano di analisi Le analisi saranno eseguite in base all'intenzione di trattare (tutti i pazienti arruolati) e per protocollo (pazienti con almeno due anni di follow-up di routine). Le variabili continue saranno descritte da mediana e intervallo interquartile. Le variabili categoriche saranno espresse come conteggi e percentuali.

Analisi primarie

Fase prospettica: L'incidenza cumulativa di AGW sarà stimata utilizzando i metodi di Kaplan-Meier, con confronti tra gruppi di trattamento usando il test del log-rank. Un modello di Cox a rischi proporzionali valuterà l'associazione tra trattamenti e rischio di AGW, aggiustato per le variabili più rilevanti. L'assunzione dei rischi proporzionali sarà verificata usando i residui di Schoenfeld. I risultati saranno espressi come hazard ratio con intervalli di confidenza al 95%.

Analisi secondarie Analisi di sottogruppo predefinite esamineranno l'effetto specifico di ciascuna classe terapeutica e singola molecola.

Per pazienti con multiple recidive, sarà utilizzato un modello di fragilità (un modello di sopravvivenza progettato per analizzare eventi ricorrenti/ripetuti all'interno degli individui) per tenere conto della correlazione intra-individuale. Un'analisi di sensibilità escludendo pazienti che hanno cambiato trattamento durante il follow-up valuterà la robustezza dei risultati principali.

L'accettabilità della vaccinazione HPV sarà analizzata usando regressione logistica, considerando potenziali variabili esplicative.

Gestione dei dati mancanti I dati mancanti saranno descritti e il loro meccanismo esplorato. Se <5% dei dati sono mancanti per una variabile, le analisi saranno condotte sui casi completi. Per dati mancanti del 5-20%, sarà eseguita l'imputazione multipla usando equazioni concatenate. Se >20% dei dati sono mancanti, la variabile sarà esclusa dall'analisi.

Un'analisi di sensibilità confronterà i risultati dai dataset di casi completi e imputati.

Considerazioni statistiche Per controllare l'inflazione dell'errore di tipo I relativo a confronti multipli, sarà applicata la procedura di Benjamini-Hochberg. La soglia di significatività sarà fissata a p<0,05 dopo aggiustamento.

Le analisi saranno condotte usando R (versione 4.3 o successiva) o SAS (versione 9.4). I risultati saranno riportati secondo le linee guida STROBE per studi osservazionali, assicurando trasparenza e riproducibilità delle analisi.

Considerazioni Etiche

Sottomissione al comitato etico prima di qualsiasi arruolamento

Consenso informato scritto richiesto solo per la fase prospettica

Conformità GDPR (anonimizzazione, database sicuro, conservazione per 10 anni)

Lo studio non impone consultazioni aggiuntive. Tutti i dati sono raccolti esclusivamente durante visite programmate come parte della pratica clinica di routine.

Appendice:

Sottostudio Esplorativo - Conservazione di Frammenti di Condiloma per Genotipizzazione HPV

In alcuni casi, quando un trattamento interventistico di condilomi anogenitali (come laser CO₂, curettage o altro) viene eseguito come parte della gestione clinica di routine, un piccolo frammento può essere preservato allo scopo di genotipizzazione HPV.

Questi campioni, raccolti senza alcuna procedura aggiuntiva per il paziente, saranno conservati in condizioni appropriate (es. congelamento a -80 °C o, più raramente, inclusione in paraffina) per possibili future analisi virologiche in un laboratorio partner accreditato (probabilmente AML Laboratory, 113 Avenue Henri Jaspar, 1160 Saint-Gilles).

Il numero di campioni raccolti dipenderà dalle situazioni cliniche incontrate e dalla fattibilità tecnica.

Questo sottostudio esplorativo non è un obiettivo primario della sperimentazione ma può essere soggetto ad analisi complementare se viene ottenuto un numero sufficiente di campioni.

Questa possibilità è stata esplicitamente menzionata nel foglio informativo per il paziente e nel modulo di consenso informato, al fine di garantire trasparenza con i partecipanti, incluso nel caso in cui nessuna analisi venga infine eseguita.

Nessun costo aggiuntivo o viaggio sarà sostenuto dai pazienti. DLQI

Percezione e accettabilità della vaccinazione HPV: questionario specifico al basale (M0)

Stato ginecologico-ostetrico in evoluzione (per pazienti di sesso femminile): nuove gravidanze, allattamento in corso

Esame clinico della mucosa orale e anogenitale