Vliv anti-psoriatických biologik na riziko anogenitálních bradavic (CONDYPSO) (CONDYPSO)

Vědecké zdůvodnění

Anogenitální bradavice (AGW) jsou častým projevem infekce lidským papilomavirem (HPV). Jejich průběh je obecně benigní, ale mohou způsobovat významné nepohodlí a nesou vysoké riziko recidivy, zejména v kontextu imunomodulace.

Psoriáza je chronické zánětlivé kožní onemocnění postihující přibližně 2–3 % světové populace. Biologické terapie cílené na IL-17 a IL-23, nyní široce používané, hluboce modulují slizniční imunitu působením na osu Th17. Tato dráha hraje ústřední roli v obraně proti virovým a plísňovým patogenům na slizničních površích, zejména produkcí IL-17 a IL-22. Jejich inhibice vede ke snížení těchto cytokinů, což by teoreticky mohlo narušit místní virovou clearance, zejména s ohledem na HPV, a tím podpořit perzistenci nebo recidivu AGW.

Prostředky proti TNF-α, dlouhodobě používané v dermatologii, také ovlivňují antivirovou imunitu snížením aktivity cytotoxických CD8+ T lymfocytů a produkce IFN-γ, klíčového cytokinu Th1.

Toto zdůvodnění je podpořeno experimentálními údaji ukazujícími nezbytnou úlohu drah Th1 a Th17, CD8+ lymfocytů, dendritických buněk a IFN-γ v kontrole infekcí HPV.

Průřezová studie u 222 pacientů s psoriázou nebo zánětlivým onemocněním střev, včetně 104 léčených anti-TNF-α, neprokázala významné zvýšení prevalence anogenitálních HPV infekcí ve srovnání s pacienty přijímajícími alternativní terapie nebo bez léčby. Na vstupu analýza kombinovala seskupené anogenitální stěry (penis nebo vulva, perianální oblast a děložní čípek u žen) s širokospektrální PCR HPV spolu se sérologií neutralizačních protilátek proti genotypům 6, 16 a 18. Tato studie však neumožňuje vyvozovat závěry o dlouhodobé bezpečnosti těchto léčebných postupů ani o riziku spojeném s jednotlivými molekulami kvůli velikosti vzorku a průřezovému designu.

Další, novější průřezová studie naznačila zvýšenou prevalenci orálních HPV infekcí u pacientů s psoriázou léčených alespoň 6 měsíců anti-IL-17, zejména po prodloužené expozici (>8 let), ve srovnání s pacienty přijímajícími lokální léčbu nebo jiné biologické léky (anti-TNF-α nebo ustekinumab). PCR HPV na orální výplach byla provedena v jediném časovém bodě při zařazení. Genitální infekce byly také vyšetřovány pomocí perineálních stěrů s PCR analýzou, ale výsledky byly méně průkazné, bez statisticky významných rozdílů mezi skupinami.

Několik kazuistik popsalo výskyt nebo zhoršení AGW u pacientů přijímajících anti-IL-17 nebo anti-TNF-α, což naznačuje možný negativní dopad na virovou clearance. Ty zůstávají izolovanými pozorováními a neprokazují kauzalitu.

Naopak, zvýšené hladiny interleukinů 17 a 23 byly detekovány v lézích vyvolaných HPV, zejména v děložním čípku a análním kanálu. Jejich inhibice by tedy mohla mít ochranný účinek proti progresi lézí vyvolaných HPV.

Případy regrese bradavic, včetně AGW a kožních bradavic, byly skutečně hlášeny při léčbě anti-IL-17, stejně jako případ regrese dysplazie asociované s HPV vysokého stupně po přechodu z anti-IL-12/23 (ustekinumab) na selektivní anti-IL-23 (risankizumab). Dosud nebyly hlášeny žádné případy AGW s novějšími prostředky anti-IL-23, jako je guselkumab, risankizumab nebo tildrakizumab, zatímco jediný izolovaný případ pod ustekinumabem byl publikován v roce 2021.

Revize literatury potvrzuje nedostatek robustních kvantitativních údajů u pacientů léčených inhibitory IL-17 a IL-23 a zdůrazňuje nedostatek studií zaměřených na anogenitální oblasti.

Kromě toho použití lokálních kortikosteroidů nebo inhibitorů kalcineurinu v anogenitální oblasti může lokálně snížit slizniční imunitu a přispět k perzistentní nebo recidivující HPV infekci.

Úloha biologických látek cílených na TNF-α, IL-17 a IL-23 v průběhu HPV infekcí tedy zůstává nejistá, komplexní a pravděpodobně závislá na imunologických mechanismech, které stále nejsou plně pochopeny. Tyto úvahy ospravedlňují systematické studie k posouzení jejich specifického dopadu na incidenci a recidivu anogenitálních bradavic u pacientů s psoriázou.

Konečně, velmi omezené údaje jsou k dispozici týkající se vnímání rizika HPV infekce a přijatelnosti očkování proti HPV v této dospělé populaci přijímající imunomodulační léčbu, navzdory skutečnosti, že prevence by mohla být relevantní.

Design studie

Typ: Smíšená studie (retrospektivní + prospektivní) Celková doba trvání: 32 měsíců (2025–2028) Retrospektivní fáze: 3 měsíce (říjen–prosinec 2025) Prospektivní fáze: 27 měsíců (říjen/listopad 2025 – prosinec 2027) Analytická fáze: 5 měsíců (leden–květen 2028)

Retrospektivní fáze bude spočívat ve studii případů a kontrol, porovnávající každého pacienta, u kterého se vyvinuly anogenitální bradavice (AGW), s jedním nebo více kontrolami přijímajícími biologickou terapii, u kterých se AGW nevyvinuly, za účelem identifikace faktorů spojených s jejich výskytem a přesnějšího odhadu relativního rizika AGW při biologických terapiích, nad rámec pouhého popisu případů.

Období zápisu (prospektivní fáze): Pacienti budou zařazováni mezi říjnem a prosincem 2025. Každý pacient bude sledován po dobu 24 měsíců po zařazení, během svých rutinních dermatologických návštěv pro léčbu psoriázy. Studie nevyžaduje žádné další návštěvy. Relevantní údaje budou shromažďovány během rutinních konzultací. Všechna data budou k dispozici před začátkem analytické fáze.

Během prospektivní fáze bude všem zařazeným pacientům nabídnut anonymní dotazník o přijatelnosti očkování proti HPV, bez ohledu na očkovací status, ať už přijímají systémovou imunomodulační terapii (anti-TNF-α, anti-IL-17, anti-IL-23, metotrexát, cyklosporin, deukravacitinib, dimethylfumarát) nebo ne. Účelem tohoto přístupu není podpora očkování, ale sběr údajů o vnímání rizika HPV a ochotě nechat se očkovat, při umožnění srovnávací analýzy mezi léčenými a neléčenými pacienty. Míra přijatelnosti bude definována jako podíl pacientů, kteří uvedou, že by očkování přijali, pokud by bylo nabídnuto.

Tyto časové harmonogramy jsou orientační a mohou být upraveny v závislosti na skutečném počtu zařazení nebo možných zpožděních souvisejících s etickými nebo logistickými procesy.

Pro zajištění dostatečné homogenity v prospektivní fázi, jak z hlediska diagnózy, tak i léčby, budou vyšetřovatelům poskytnuty přesné klinické definice a terapeutický referenční dokument:

Anogenitální bradavice (AGW): papilomatózní léze naznačující HPV infekci, klinicky diagnostikovaná dermatologem; histologické potvrzení může být provedeno v atypických nebo pochybných případech.

Recidiva: znovuobjevení lézí klinicky kompatibilních s AGW po zdokumentovaném úplném vymizení počáteční epizody.

Léčba AGW bude založena na francouzských doporučeních Haute Autorité de Santé (HAS), přizpůsobených belgickému terapeutickému kontextu. Zejména podofylotoxin, doporučovaný jako léčba první volby ve Francii, je v současnosti v Belgii nedostupný. Bude proto v referenčním schématu nahrazen přípravkem Veregen®, který je v místní praxi široce používán.

Tato adaptace má za cíl zaručit minimální úroveň homogenity léčby při respektování místních předpisových realit. Přizpůsobené schéma bude sděleno vyšetřovatelům zapojeným do prospektivní fáze za účelem zajištění harmonizace postupů léčby AGW během studie.

Shromažďovaná data

Společná data (retrospektivní + prospektivní):

Pohlaví, věk, fototyp, BMI

Typ a délka trvání psoriázy (plakovitá, gutátní, pustulózní), způsob diagnózy (klinický/histologický)

Závažnost onemocnění (BSA, PASI)

Status očkování proti HPV (vakcína, data a počet dávek)

Současná a minulá léčba (antipsoriatika a další, kontinuální nebo ne)

Genitální postižení psoriázou: ano/ne

Lokální použití v genitální oblasti: molekula, délka trvání, frekvence

Komorbidity (zejména HIV, diabetes, imunosuprese, chronická zánětlivá onemocnění atd.)

Gynekologicko-porodnický status (u pacientek): současné těhotenství, nedávné těhotenství (<12 měsíců), kojení

Sexuální anamnéza (vztahový status, pohlaví sexuálních partnerů, více partnerů, nechráněný styk, užívání PrEP, praktiky chemsex)

Závislostní chování (kouření, užívání drog, alkohol)

Anamnéza STI a anogenitálních bradavic (klinická/histologická diagnóza, lokalizace, počet lézí, data, léčba)

Anamnéza HSIL nebo invazivního karcinomu (děložní čípek, anální, vulvární, vaginální, penilní,

Prospektivní (během rutinních konzultací):

Účinnost a adherence k antipsoriatické terapii (pokud je pacient léčen)

Výskyt/recidiva AGW: datum, lokalizace, léčba

Výskyt/recidiva HSIL nebo invazivního karcinomu (děložní čípek, anální, vulvární, vaginální, penilní nebo perineální)

Organizace

Výzkumná sestra: administrativní podpora

Hlavní vyšetřovatel: nábor, validace zařazení, klinický dohled

Spoluvyšetřovatelé: nábor

Správce dat: správa dat, anonymizace, bezpečné uložení

Statistik: statistické analýzy a pomoc s interpretací

Statistická analýza

Výpočet velikosti vzorku Pro prospektivní fázi byl výpočet síly založen na očekávané incidenci anogenitálních bradavic (AGW) 2 % ve skupině "lokální léčba" versus 8 % ve skupině "biologické léky" (design dvou skupin se sloučenými biologiky; odhadované rozdělení 50 % biologiky / 50 % ostatní), odvozené z literárních údajů. Pro zajištění 80% síly a oboustranného alfa rizika 5 % je vyžadováno 207 pacientů ve skupině pomocí buď z-testu pro proporce nebo log-rank testu (Kaplan-Meier). Při povolení 20% ztráty během sledování za 24 měsíců je cílový vzorek 498 pacientů celkem.

Pro retrospektivní fáze má studie případů a kontrol za cíl identifikovat alespoň 50 případů AGW pod biologiky, spárovaných s kontrolami v poměru 1:3, což umožní robustní multivariační analýzy.

Plán analýzy Analýzy budou provedeny na záměr k léčbě (všichni zařazení pacienti) a podle protokolu (pacienti s alespoň dvouletým rutinním sledováním). Spojité proměnné budou popsány mediánem a interkvartilovým rozsahem. Kategorické proměnné budou vyjádřeny jako počty a procenta.

Primární analýzy

Prospektivní fáze: Kumulativní incidence AGW bude odhadnuta pomocí Kaplan-Meierovy metody, s porovnáními mezi skupinami léčby pomocí log-rank testu. Coxův model proporcionálních rizik vyhodnotí asociaci mezi léčbami a rizikem AGW, upravený o nejrelevantnější proměnné. Předpoklad proporcionálních rizik bude zkontrolován pomocí Schoenfeldových reziduí. Výsledky budou vyjádřeny jako poměry rizik s 95% intervaly spolehlivosti.

Sekundární analýzy Předem definované analýzy podskupin prozkoumají specifický účinek každé terapeutické třídy a jednotlivé molekuly.

U pacientů s více recidivami bude použit model křehkosti (model přežití určený k analýze opakujících se/opakovaných událostí u jednotlivců) k zohlednění intraindividuální korelace. Analýza citlivosti vylučující pacienty, kteří změnili léčbu během sledování, posoudí robustnost hlavních výsledků.

Přijatelnost očkování proti HPV bude analyzována pomocí logistické regrese, s uvážením potenciálních vysvětlujících proměnných.

Zpracování chybějících dat Chybějící data budou popsána a jejich mechanismus prozkoumán. Pokud <5 % dat chybí u proměnné, budou analýzy provedeny na kompletních případech. Pro 5–20 % chybějících dat bude provedena vícenásobná imputace pomocí řetězových rovnic. Pokud >20 % dat chybí, proměnná bude z analýzy vyloučena.

Analýza citlivosti porovná výsledky z datových souborů kompletních případů a imputovaných.

Statistické úvahy Pro kontrolu inflace chyby typu I související s vícenásobnými porovnáními bude aplikován Benjamini-Hochbergův postup. Prahová hodnota významnosti bude nastavena na p<0,05 po úpravě.

Analýzy budou provedeny pomocí R (verze 4.3 nebo novější) nebo SAS (verze 9.4). Výsledky budou hlášeny podle směrnic STROBE pro observační studie, zajišťující transparentnost a reprodukovatelnost analýz.

Etické aspekty

Podání etické komisi před jakýmkoli zařazením

Vyžadován písemný informovaný souhlas pouze pro prospektivní fázi

Dodržování GDPR (anonymizace, bezpečná databáze, uchování po dobu 10 let)

Studie neukládá žádné další konzultace. Všechna data jsou shromažďována výhradně během návštěv naplánovaných v rámci rutinní klinické praxe.

Příloha:

Průzkumná dílčí studie - Uchovávání fragmentů kondylomů pro genotypizaci HPV

V určitých případech, když je intervenční léčba anogenitálních bradavic (jako CO₂ laser, kyretáž nebo jiná) prováděna v rámci rutinní klinické péče, může být malý fragment zachován pro účely genotypizace HPV.

Tyto vzorky, sebrané bez jakéhokoli dalšího postupu pro pacienta, budou uloženy za vhodných podmínek (např. zmražení na -80 °C nebo, vzácněji, zalití do parafínu) pro případnou budoucí virologickou analýzu v akreditované partnerské laboratoři (pravděpodobně AML Laboratory, 113 Avenue Henri Jaspar, 1160 Saint-Gilles).

Počet sebraných vzorků bude záviset na klinických situacích a technické proveditelnosti.

Tato průzkumná dílčí studie není primárním cílem studie, ale může být předmětem doplňkové analýzy, pokud je získáno dostatečné množství vzorků.

Tato možnost byla výslovně uvedena v informačním listu pacienta a formuláři informovaného souhlasu, aby byla zajištěna transparentnost s účastníky, včetně případu, že nakonec nebude provedena žádná analýza.

Pacientům nevzniknou žádné další náklady nebo cestování. DLQI

Vnímání a přijatelnost očkování proti HPV: specifický dotazník na vstupu (M0)

Měnící se gynekologicko-porodnický status (u pacientek): nová těhotenství, současné kojení

Klinické vyšetření sliznic ústní a anogenitální oblasti