Wpływ leków biologicznych przeciw łuszczycy na ryzyko kłykcin kończystych okolic odbytu i narządów płciowych (CONDYPSO) (CONDYPSO)

Uzasadnienie naukowe

Brodawki anogenitalne (AGW) są częstym przejawem zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV). Ich przebieg jest zazwyczaj łagodny, ale mogą powodować znaczny dyskomfort i niosą ze sobą wysokie ryzyko nawrotu, szczególnie w kontekście immunomodulacji.

Łuszczyca jest przewlekłą zapalną chorobą skóry dotykającą około 2-3% światowej populacji. Terapie biologiczne skierowane przeciwko IL-17 i IL-23, obecnie szeroko stosowane, głęboko modulują odporność śluzówkową poprzez działanie na oś Th17. Ta ścieżka odgrywa centralną rolę w obronie przed patogenami wirusowymi i grzybiczymi na powierzchniach śluzówkowych, w szczególności poprzez produkcję IL-17 i IL-22. Ich hamowanie prowadzi do zmniejszenia poziomu tych cytokin, co teoretycznie może upośledzić miejscową eliminację wirusa, szczególnie w odniesieniu do HPV, tym samym sprzyjając utrzymywaniu się lub nawrotom AGW.

Leki anty-TNF-α, od dawna stosowane w dermatologii, również wpływają na odporność przeciwwirusową poprzez redukcję aktywności cytotoksycznych limfocytów T CD8+ oraz produkcję IFN-γ, kluczowej cytokiny Th1.

To uzasadnienie znajduje poparcie w danych eksperymentalnych pokazujących istotną rolę szlaków Th1 i Th17, limfocytów CD8+, komórek dendrytycznych oraz IFN-γ w kontroli zakażeń HPV.

Badanie przekrojowe z udziałem 222 pacjentów z łuszczycą lub zapalną chorobą jelit, w tym 104 leczonych anty-TNF-α, nie wykazało znaczącego wzrostu częstości występowania zakażeń anogenitalnych HPV w porównaniu z pacjentami otrzymującymi alternatywne terapie lub nieleczonymi. W punkcie wyjściowym analiza łączyła zgrupowane wymazy anogenitalne (prącie lub srom, okolica odbytu oraz szyjka macicy u kobiet) z szerokospektralną PCR HPV, wraz z serologią pod kątem przeciwciał neutralizujących przeciwko genotypom 6, 16 i 18. Jednakże to badanie nie pozwala na wyciągnięcie wniosków dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa tych terapii, ani ryzyka związanego z poszczególnymi cząsteczkami, z powodu wielkości próby i przekrojowego charakteru badania.

Kolejne, bardziej aktualne badanie przekrojowe sugerowało zwiększoną częstość występowania zakażeń HPV w jamie ustnej u pacjentów z łuszczycą leczonych przez co najmniej 6 miesięcy anty-IL-17, szczególnie po przedłużonej ekspozycji (>8 lat), w porównaniu z pacjentami otrzymującymi leczenie miejscowe lub inne leki biologiczne (anty-TNF-α lub ustekinumab). PCR HPV na płukance jamy ustnej wykonano w jednym punkcie czasowym przy włączeniu. Zakażenia narządów płciowych również badano przy użyciu wymazów z krocza z analizą PCR, ale wyniki były mniej przekonujące, bez statystycznie znaczących różnic między grupami.

Kilka doniesień przypadków opisało wystąpienie lub pogorszenie AGW u pacjentów otrzymujących anty-IL-17 lub anty-TNF-α, sugerując możliwy negatywny wpływ na eliminację wirusa. Pozostają to jednak izolowane obserwacje i nie ustalają związku przyczynowego.

Odwrotnie, podwyższone poziomy interleukin 17 i 23 wykryto w zmianach indukowanych przez HPV, szczególnie w szyjce macicy i kanale odbytu. Ich hamowanie mogłoby zatem wywierać efekt ochronny przed progresją zmian indukowanych przez HPV.

Przypadki regresji brodawek, w tym AGW i brodawek skórnych, rzeczywiście zgłaszano pod wpływem anty-IL-17, jak również przypadek regresji dysplazji wysokiego stopnia związanej z HPV po zmianie z anty-IL-12/23 (ustekinumab) na selektywny anty-IL-23 (risankizumab). Do chwili obecnej nie zgłoszono przypadków AGW z nowszymi lekami anty-IL-23, takimi jak guselkumab, risankizumab lub tildrakizumab, podczas gdy pojedynczy, izolowany przypadek pod wpływem ustekinumabu opublikowano w 2021 roku.

Przegląd literatury potwierdza brak solidnych danych ilościowych u pacjentów leczonych inhibitorami IL-17 i IL-23 oraz podkreścza skąpość badań koncentrujących się na lokalizacjach anogenitalnych.

Dodatkowo, stosowanie miejscowych kortykosteroidów lub inhibitorów kalcyneuryny w okolicy anogenitalnej może miejscowo zmniejszać odporność śluzówkową i przyczyniać się do przetrwałego lub nawracającego zakażenia HPV.

Rola leków biologicznych ukierunkowanych na TNF-α, IL-17 i IL-23 w przebiegu zakażeń HPV pozostaje zatem niepewna, złożona i prawdopodobnie zależna od mechanizmów immunologicznych, które wciąż nie są w pełni poznane. Te rozważania uzasadniają systematyczne badania w celu oceny ich specyficznego wpływu na częstość występowania i nawroty brodawek anogenitalnych u pacjentów z łuszczycą.

Wreszcie, dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące postrzegania ryzyka zakażenia HPV i akceptowalności szczepień przeciwko HPV w tej dorosłej populacji otrzymującej leczenie immunomodulujące, pomimo faktu, że profilaktyka mogłaby być istotna.

Projekt badania

Typ: Badanie mieszane (retrospektywne + prospektywne) Całkowity czas trwania: 32 miesiące (2025-2028) Faza retrospektywna: 3 miesiące (październik-grudzień 2025) Faza prospektywna: 27 miesięcy (październik/listopad 2025 - grudzień 2027) Faza analizy: 5 miesięcy (styczeń-maj 2028)

Faza retrospektywna będzie składać się z badania kliniczno-kontrolnego, dopasowując każdego pacjenta, u którego rozwinęły się brodawki anogenitalne (AGW), z jednym lub większą liczbą kontrolnych pacjentów otrzymujących terapię biologiczną, u których nie rozwinęły się AGW, w celu zidentyfikowania czynników związanych z ich występowaniem i dokładniejszego oszacowania względnego ryzyka AGW pod wpływem terapii biologicznych, wykraczając poza zwykły opis przypadków.

Okres rekrutacji (faza prospektywna): Pacjenci będą rekrutowani między październikiem a grudniem 2025 roku. Każdy pacjent będzie obserwowany przez 24 miesiące po włączeniu, podczas swoich rutynowych wizyt dermatologicznych w ramach leczenia łuszczycy. Badanie nie będzie wymagało dodatkowych wizyt. Istotne dane będą zbierane podczas rutynowych konsultacji. Wszystkie dane będą dostępne przed rozpoczęciem fazy analizy.

Anonimowy kwestionariusz dotyczący akceptowalności szczepienia przeciwko HPV będzie oferowany podczas fazy prospektywnej wszystkim włączonym pacjentom, niezależnie od statusu szczepienia, niezależnie od tego, czy otrzymują systemową terapię immunomodulującą (anty-TNF-α, anty-IL-17, anty-IL-23, metotreksat, cyklosporyna, deukrawacytynib, fumaran dimetylu). Celem tego podejścia nie jest promocja szczepień, ale zebranie danych na temat postrzegania ryzyka związanego z HPV i gotowości do zaszczepienia się, umożliwiając jednocześnie analizę porównawczą między pacjentami leczonymi i nieleczonymi. Wskaźnik akceptowalności będzie zdefiniowany jako odsetek pacjentów, którzy deklarują, że zaakceptowaliby szczepienie, gdyby zostało im zaoferowane.

Te harmonogramy mają charakter orientacyjny i mogą być dostosowane w zależności od rzeczywistej liczby włączeń lub potencjalnych opóźnień związanych z procesami etycznymi lub logistycznymi.

Aby zapewnić wystarczającą homogeniczność w fazie prospektywnej, zarówno pod względem diagnozy, jak i postępowania, badaczom zostaną dostarczone precyzyjne definicje kliniczne oraz dokument referencyjny terapeutyczny:

Brodawka anogenitalna (AGW): zmiana brodawkowata sugerująca zakażenie HPV, rozpoznana klinicznie przez dermatologa; potwierdzenie histologiczne może być wykonane w przypadkach atypowych lub wątpliwych.

Nawrót: ponowne pojawienie się zmian klinicznie zgodnych z AGW, po udokumentowanym całkowitym ustąpieniu początkowego epizodu.

Postępowanie z AGW będzie oparte na francuskich rekomendacjach Haute Autorité de Santé (HAS), dostosowanych do belgijskiego kontekstu terapeutycznego. W szczególności podofilotoksyna, zalecana jako terapia pierwszego wyboru we Francji, jest obecnie niedostępna w Belgii. Zostanie zatem zastąpiona w siatce referencyjnej przez Veregen®, który jest powszechnie stosowany w lokalnej praktyce.

Ta adaptacja ma na celu zagwarantowanie minimalnego poziomu homogeniczności leczenia przy jednoczesnym poszanowaniu lokalnych realiów przepisywania. Dostosowana siatka zostanie przekazana badaczom zaangażowanym w fazę prospektywną, w celu zapewnienia harmonizacji praktyk postępowania z AGW podczas badania.

Zbierane dane

Dane wspólne (retrospektywne + prospektywne):

Płeć, wiek, fototyp, BMI

Typ i czas trwania łuszczycy (blaszkowata, kropelkowata, krostkowa), sposób rozpoznania (kliniczny/histologiczny)

Ciężkość choroby (BSA, PASI)

Status szczepienia przeciwko HPV (szczepionka, daty i liczba dawek)

Obecne i przeszłe leczenia (przeciwłuszczycowe i inne, ciągłe lub nie)

W zajęcie narządów płciowych przez łuszczycę: tak/nie

Miejscowe stosowanie w okolicy narządów płciowych: cząsteczka, czas trwania, częstotliwość

Choroby współistniejące (w szczególności HIV, cukrzyca, immunosupresja, przewlekłe choroby zapalne itp.)

Status ginekologiczno-położniczy (dla pacjentek płci żeńskiej): aktualna ciąża, niedawna ciąża (<12 miesięcy), karmienie piersią

Historia seksualna (status związku, płeć partnerów seksualnych, wielu partnerów, stosunki bez zabezpieczenia, stosowanie PrEP, praktyki chemsex)

Zachowania nałogowe (palenie, używanie narkotyków, alkohol)

Wywiad w kierunku STI i brodawek anogenitalnych (rozpoznanie kliniczne/histologiczne, lokalizacja, liczba zmian, daty, leczenie)

Wywiad w kierunku HSIL lub raka inwazyjnego (szyjki macicy, odbytu, sromu, pochwy, prącia,

Prospektywne (podczas rutynowych konsultacji):

Skuteczność i adherence do terapii przeciwłuszczycowych (jeśli pacjent jest leczony)

Wystąpienie/nawrót AGW: data, lokalizacja, leczenie

Wystąpienie/nawrót HSIL lub raka inwazyjnego (szyjki macicy, odbytu, sromu, pochwy, prącia lub krocza)

Organizacja

Pielęgniarka badawcza: wsparcie administracyjne

Kierownik badania: rekrutacja, walidacja włączeń, nadzór kliniczny

Współbadacze: rekrutacja

Koordynator danych: zarządzanie danymi, anonimizacja, bezpieczne przechowywanie

Statystyk: analizy statystyczne i pomoc w interpretacji

Analiza statystyczna

Obliczenie wielkości próby Dla fazy prospektywnej obliczenie mocy oparto na oczekiwanej częstości występowania brodawek anogenitalnych (AGW) wynoszącej 2% w grupie "leczenie miejscowe" versus 8% w grupie "leki biologiczne" (projekt dwugrupowy ze scalonymi lekami biologicznymi; szacowany rozkład 50% leki biologiczne / 50% inne), pochodzących z danych literaturowych. Aby zapewnić 80% mocy i dwustronne ryzyko alfa wynoszące 5%, wymagane jest 207 pacjentów na grupę przy użyciu testu z dla proporcji lub testu log-rank (Kaplan-Meier). Uwzględniając 20% utratę z obserwacji w ciągu 24 miesięcy, docelowa wielkość próby wynosi łącznie 498 pacjentów.

Dla fazy retrospektywnej, badanie kliniczno-kontrolne ma na celu zidentyfikowanie co najmniej 50 przypadków AGW pod wpływem leków biologicznych, dopasowanych do kontrolnych w stosunku 1:3, co umożliwi solidne analizy wielozmiennowe.

Plan analiz Analizy będą przeprowadzane w oparciu o intencję leczenia (wszyscy włączeni pacjenci) oraz zgodnie z protokołem (pacjenci z co najmniej dwuletnią rutynową obserwacją). Zmienne ciągłe będą opisane za pomocą mediany i zakresu międzykwartylowego. Zmienne kategorialne będą wyrażane jako liczebności i procenty.

Analizy pierwotne

Faza prospektywna: Skumulowaną częstość występowania AGW oszacuje się metodami Kaplana-Meiera, z porównaniami między grupami leczenia przy użyciu testu log-rank. Model proporcjonalnych hazardów Coxa oceni związek między leczeniem a ryzykiem AGW, skorygowany o najbardziej istotne zmienne. Założenie proporcjonalnych hazardów zostanie sprawdzone przy użyciu reszt Schoenfelda. Wyniki będą wyrażone jako współczynniki hazardu z 95% przedziałami ufności.

Analizy wtórne Predefiniowane analizy podgrup zbadają specyficzny efekt każdej klasy terapeutycznej i poszczególnej cząsteczki.

Dla pacjentów z wieloma nawrotami, użyty zostanie model frailty (model przeżycia zaprojektowany do analizy powtarzających się/ powtarzanych zdarzeń u poszczególnych osób) w celu uwzględnienia korelacji wewnątrzosobniczej. Analiza wrażliwości wykluczająca pacjentów, którzy zmienili leczenie podczas obserwacji, oceni robustność głównych wyników.

Akceptowalność szczepienia przeciwko HPV będzie analizowana przy użyciu regresji logistycznej, uwzględniając potencjalne zmienne objaśniające.

Postępowanie z brakującymi danymi Brakujące dane zostaną opisane, a ich mechanizm zbadany. Jeśli <5% danych dla zmiennej jest brakujących, analizy będą prowadzone na przypadkach kompletnych. Dla 5-20% brakujących danych, zostanie wykonana wielokrotna imputacja przy użyciu równań łańcuchowych. Jeśli >20% danych jest brakujących, zmienna zostanie wykluczona z analizy.

Analiza wrażliwości porówna wyniki z zestawów danych przypadków kompletnych i z imputacją.

Uwagi statystyczne W celu kontroli inflacji błędu typu I związanej z wieloma porównaniami, zastosowana zostanie procedura Benjamini-Hochberga. Próg istotności zostanie ustalony na p<0,05 po korekcie.

Analizy będą prowadzone przy użyciu R (wersja 4.3 lub nowsza) lub SAS (wersja 9.4). Wyniki będą raportowane zgodnie z wytycznymi STROBE dla badań obserwacyjnych, zapewniając przejrzystość i powtarzalność analiz.

Zagadnienia etyczne

Zgłoszenie do komisji bioetycznej przed jakimkolwiek włączeniem

Wymagana pisemna świadoma zgoda tylko dla fazy prospektywnej

Zgodność z RODO (anonimizacja, bezpieczna baza danych, przechowywanie przez 10 lat)

Badanie nie nakłada żadnych dodatkowych konsultacji. Wszystkie dane są zbierane wyłącznie podczas wizyt zaplanowanych w ramach rutynowej praktyki klinicznej.

Załącznik:

Podbadanie eksploracyjne - Przechowywanie fragmentów kłykcin do genotypowania HPV

W niektórych przypadkach, gdy interwencyjne leczenie brodawek anogenitalnych (takie jak laser CO₂, łyżeczkowanie lub inne) jest wykonywane w ramach rutynowego postępowania klinicznego, mały fragment może zostać zachowany w celu genotypowania HPV.

Te próbki, zebrane bez żadnej dodatkowej procedury dla pacjenta, będą przechowywane w odpowiednich warunkach (np. zamrażanie w -80 °C lub, rzadziej, zatapianie w parafinie) dla ewentualnej przyszłej analizy wirusologicznej w akredytowanym laboratorium partnerskim (prawdopodobnie AML Laboratory, 113 Avenue Henri Jaspar, 1160 Saint-Gilles).

Liczba zebranych próbek będzie zależała od napotkanych sytuacji klinicznych i wykonalności technicznej.

To podbadanie eksploracyjne nie jest głównym celem badania, ale może podlegać analizie uzupełniającej, jeśli uzyskana zostanie wystarczająca liczba próbek.

Ta możliwość została wyraźnie wymieniona w ulotce informacyjnej dla pacjenta i formularzu świadomej zgody, w celu zapewnienia przejrzystości z uczestnikami, włącznie z sytuacją, gdy ostatecznie żadna analiza nie zostanie przeprowadzona.

Pacjenci nie poniosą żadnych dodatkowych kosztów lub podróży. DLQI

Postrzeganie i akceptowalność szczepienia przeciwko HPV: specyficzny kwestionariusz w punkcie wyjściowym (M0)

Ewoluujący status ginekologiczno-położniczy (dla pacjentek płci żeńskiej): nowe ciąże, aktualne karmienie piersią

Badanie kliniczne błony śluzowej jamy ustnej i okolicy anogenitalnej