Efeito dos Biológicos Anti-psoriáticos no Risco de Verrugas Anogenitais (CONDYPSO) (CONDYPSO)

Fundamento Científico

As verrugas anogenitais (VAG) são uma manifestação frequente da infeção pelo papilomavírus humano (HPV). O seu curso é geralmente benigno, mas podem causar desconforto significativo e apresentar um alto risco de recorrência, particularmente no contexto de imunomodulação.

A psoríase é uma doença cutânea inflamatória crónica que afeta aproximadamente 2-3% da população global. As terapêuticas biológicas direcionadas à IL-17 e IL-23, agora amplamente utilizadas, modulam profundamente a imunidade mucosal ao atuarem no eixo Th17. Esta via desempenha um papel central na defesa contra patógenos virais e fúngicos nas superfícies mucosas, nomeadamente através da produção de IL-17 e IL-22. A sua inibição leva a uma diminuição destas citocinas, o que teoricamente poderia prejudicar a eliminação viral local, particularmente no que diz respeito ao HPV, promovendo assim a persistência ou recorrência das VAG.

Os agentes anti-TNF-α, há muito utilizados em dermatologia, também influenciam a imunidade antiviral ao reduzirem a atividade dos linfócitos T citotóxicos CD8+ e a produção de IFN-γ, uma citocina Th1 chave.

Este fundamento é suportado por dados experimentais que mostram o papel essencial das vias Th1 e Th17, dos linfócitos CD8+, das células dendríticas e do IFN-γ no controlo das infeções por HPV.

Um estudo transversal em 222 doentes com psoríase ou doença inflamatória intestinal, incluindo 104 tratados com anti-TNF-α, não demonstrou um aumento significativo na prevalência de infeções anogenitais por HPV em comparação com doentes a receber terapias alternativas ou sem tratamento. No início do estudo, a análise combinou zaragatoas anogenitais agrupadas (pénis ou vulva, área perianal e colo do útero em mulheres) com PCR de HPV de amplo espectro, juntamente com serologia para anticorpos neutralizantes contra os genótipos 6, 16 e 18. No entanto, este estudo não permite tirar conclusões sobre a segurança a longo prazo destes tratamentos, nem sobre o risco associado a moléculas individuais, devido ao tamanho da amostra e ao desenho transversal.

Outro estudo transversal mais recente sugeriu uma maior prevalência de infeções orais por HPV em doentes psoriáticos tratados durante pelo menos 6 meses com anti-IL-17, particularmente após exposição prolongada (>8 anos), em comparação com doentes a receber tratamentos tópicos ou outros biológicos (anti-TNF-α ou ustekinumabe). A PCR para HPV em bochecho oral foi realizada num único momento na inclusão. As infeções genitais também foram investigadas usando zaragatoas perineais com análise por PCR, mas os resultados foram menos conclusivos, sem diferenças estatisticamente significativas entre os grupos.

Vários relatos de caso descreveram o aparecimento ou agravamento de VAG em doentes a receber anti-IL-17 ou anti-TNF-α, sugerindo um possível impacto negativo na eliminação viral. Estas permanecem observações isoladas e não estabelecem causalidade.

Por outro lado, níveis elevados de interleucinas 17 e 23 foram detetados em lesões induzidas por HPV, particularmente no colo do útero e canal anal. A sua inibição poderá, portanto, exercer um efeito protetor contra a progressão das lesões induzidas por HPV.

Casos de regressão de verrugas, incluindo VAG e verrugas cutâneas, foram de facto relatados sob anti-IL-17, bem como um caso de regressão de displasia de alto grau associada a HPV após mudança de um anti-IL-12/23 (ustekinumabe) para um anti-IL-23 seletivo (risanquizumabe). Até à data, nenhum caso de VAG foi relatado com os agentes anti-IL-23 mais recentes, como guselcumabe, risanquizumabe ou tildraquizumabe, enquanto um único caso isolado sob ustekinumabe foi publicado em 2021.

Uma revisão da literatura confirma a falta de dados quantitativos robustos em doentes tratados com inibidores de IL-17 e IL-23 e destaca a escassez de estudos focados em locais anogenitais.

Além disso, o uso de corticosteroides tópicos ou inibidores da calcineurina na área anogenital pode reduzir localmente a imunidade mucosal e contribuir para infeção persistente ou recorrente por HPV.

O papel dos biológicos direcionados ao TNF-α, IL-17 e IL-23 no curso das infeções por HPV permanece, portanto, incerto, complexo e provavelmente dependente de mecanismos imunológicos ainda não totalmente compreendidos. Estas considerações justificam estudos sistemáticos para avaliar o seu impacto específico na incidência e recorrência de verrugas anogenitais em doentes psoriáticos.

Finalmente, dados muito limitados estão disponíveis relativamente à perceção de risco da infeção por HPV e à aceitabilidade da vacinação contra o HPV nesta população adulta a receber tratamentos imunomoduladores, apesar de a prevenção poder ser relevante.

Desenho do Estudo

Tipo: Estudo misto (retrospetivo + prospetivo) Duração total: 32 meses (2025-2028) Fase retrospetiva: 3 meses (out-dez 2025) Fase prospetiva: 27 meses (out/nov 2025 - dez 2027) Fase de análise: 5 meses (jan-mai 2028)

A fase retrospetiva consistirá num estudo de caso-controlo, emparelhando cada doente que desenvolveu verrugas anogenitais (VAG) com um ou mais controlos a receber terapia biológica que não desenvolveram VAG, de modo a identificar fatores associados à sua ocorrência e estimar mais precisamente o risco relativo de VAG sob terapias biológicas, para além da mera descrição de casos.

Período de recrutamento (fase prospetiva): Os doentes serão recrutados entre outubro e dezembro de 2025. Cada doente será acompanhado durante 24 meses após o recrutamento, durante as suas consultas de dermatologia de rotina para gestão da psoríase. Nenhuma consulta adicional será exigida pelo estudo. Os dados relevantes serão recolhidos durante as consultas de rotina. Todos os dados estarão disponíveis antes do início da fase de análise.

Um questionário anónimo sobre a aceitabilidade da vacinação contra o HPV será oferecido durante a fase prospetiva a todos os doentes recrutados, independentemente do estado vacinal, estejam ou não a receber terapia imunomoduladora sistémica (anti-TNF-α, anti-IL-17, anti-IL-23, metotrexato, ciclosporina, deucravacitinibe, dimetil fumarato). O propósito desta abordagem não é promover a vacinação, mas recolher dados sobre a perceção de risco do HPV e a disposição para ser vacinado, permitindo simultaneamente uma análise comparativa entre doentes tratados e não tratados. A taxa de aceitabilidade será definida como a proporção de doentes que afirmam que aceitariam a vacinação se lhes fosse oferecida.

Estes cronogramas são indicativos e podem ser ajustados dependendo do número real de inclusões ou de potenciais atrasos relacionados com processos éticos ou logísticos.

Para garantir homogeneidade suficiente na fase prospetiva, tanto em termos de diagnóstico como de gestão, serão fornecidas aos investigadores definições clínicas precisas, bem como um documento de referência terapêutico:

Verruga anogenital (VAG): lesão papilomatosa sugestiva de infeção por HPV, diagnosticada clinicamente por um dermatologista; a confirmação histológica pode ser realizada em casos atípicos ou duvidosos.

Recorrência: reaparecimento de lesões clinicamente compatíveis com VAG, após resolução completa documentada do episódio inicial.

A gestão das VAG basear-se-á nas recomendações francesas da Haute Autorité de Santé (HAS), adaptadas ao contexto terapêutico belga. Em particular, a podofilotoxina, recomendada como terapia de primeira linha em França, está atualmente indisponível na Bélgica. Será, portanto, substituída na grelha de referência por Veregen®, que é amplamente utilizado na prática local.

Esta adaptação visa garantir um nível mínimo de homogeneidade de tratamento, respeitando as realidades de prescrição locais. A grelha adaptada será comunicada aos investigadores envolvidos na fase prospetiva, de modo a garantir a harmonização das práticas de gestão das VAG durante o estudo.

Dados Recolhidos

Dados comuns (retrospetivo + prospetivo):

Sexo, idade, fotótipo, IMC

Tipo e duração da psoríase (em placas, gutata, pustular), modo de diagnóstico (clínico/histológico)

Gravidade da doença (BSA, PASI)

Estado de vacinação contra o HPV (vacina, datas e número de doses)

Tratamentos atuais e passados (antipsoriáticos e outros, contínuos ou não)

Envolvimento genital da psoríase: sim/não

Uso tópico na área genital: molécula, duração, frequência

Comorbilidades (nomeadamente VIH, diabetes, imunossupressão, doenças inflamatórias crónicas, etc.)

Estado ginecológico-obstétrico (para doentes do sexo feminino): gravidez atual, gravidez recente (<12 meses), amamentação

Histórico sexual (estado civil, género dos parceiros sexuais, múltiplos parceiros, relações desprotegidas, uso de PrEP, práticas de chemsex)

Comportamentos aditivos (tabagismo, consumo de drogas, álcool)

Histórico de IST e verrugas anogenitais (diagnóstico clínico/histológico, localização, número de lesões, datas, tratamento)

Histórico de HSIL ou carcinoma invasivo (cervical, anal, vulvar, vaginal, peniano,

Prospetivo (durante consultas de rotina):

Eficácia e adesão às terapias antipsoriáticas (se o doente estiver tratado)

Ocorrência/recorrência de VAG: data, localização, tratamento

Ocorrência/recorrência de HSIL ou carcinoma invasivo (cervical, anal, vulvar, vaginal, peniano ou perineal)

Organização

Enfermeiro de investigação: apoio administrativo

Investigador principal: recrutamento, validação de inclusões, supervisão clínica

Co-investigadores: recrutamento

Gestor de dados: gestão de dados, anonimização, armazenamento seguro

Estatístico: análises estatísticas e assistência na interpretação

Análise Estatística

Cálculo do tamanho da amostra Para a fase prospetiva, o cálculo do poder foi baseado numa incidência esperada de verrugas anogenitais (VAG) de 2% no grupo "tratamentos tópicos" versus 8% no grupo "biológicos" (desenho de dois grupos com biológicos agrupados; distribuição estimada 50% biológicos / 50% outros), derivado de dados da literatura. Para garantir 80% de poder e um risco alfa bilateral de 5%, são necessários 207 doentes por grupo usando quer o teste z para proporções quer o teste de log-rank (Kaplan-Meier). Permitindo uma perda de seguimento de 20% ao longo de 24 meses, o tamanho amostral alvo é de 498 doentes no total.

Para a fase retrospetiva, o estudo de caso-controlo visa identificar pelo menos 50 casos de VAG sob biológicos, emparelhados com controlos numa proporção de 1:3, permitindo análises multivariáveis robustas.

Plano de análise As análises serão realizadas numa base de intenção de tratar (todos os doentes recrutados) e por protocolo (doentes com pelo menos dois anos de seguimento de rotina). As variáveis contínuas serão descritas por mediana e intervalo interquartil. As variáveis categóricas serão expressas como contagens e percentagens.

Análises primárias

Fase prospetiva: A incidência cumulativa de VAG será estimada usando métodos de Kaplan-Meier, com comparações entre grupos de tratamento usando o teste de log-rank. Um modelo de Cox de riscos proporcionais avaliará a associação entre tratamentos e risco de VAG, ajustado para as variáveis mais relevantes. A suposição de riscos proporcionais será verificada usando resíduos de Schoenfeld. Os resultados serão expressos como rácios de risco com intervalos de confiança de 95%.

Análises secundárias Análises de subgrupos pré-definidas examinarão o efeito específico de cada classe terapêutica e molécula individual.

Para doentes com múltiplas recorrências, será utilizado um modelo de fragilidade (um modelo de sobrevivência concebido para analisar eventos recorrentes/repetidos dentro de indivíduos) para contabilizar a correlação intra-individual. Uma análise de sensibilidade excluindo doentes que mudaram de tratamento durante o seguimento avaliará a robustez dos principais resultados.

A aceitabilidade da vacinação contra o HPV será analisada usando regressão logística, considerando potenciais variáveis explicativas.

Tratamento de dados em falta Os dados em falta serão descritos e o seu mecanismo explorado. Se <5% dos dados estiverem em falta para uma variável, as análises serão conduzidas em casos completos. Para 5-20% de dados em falta, será realizada imputação múltipla usando equações em cadeia. Se >20% dos dados estiverem em falta, a variável será excluída da análise.

Uma análise de sensibilidade comparará os resultados dos conjuntos de dados de casos completos e imputados.

Considerações estatísticas Para controlar a inflação do erro tipo I relacionado com comparações múltiplas, será aplicado o procedimento de Benjamini-Hochberg. O limiar de significância será estabelecido em p<0,05 após ajuste.

As análises serão conduzidas usando R (versão 4.3 ou posterior) ou SAS (versão 9.4). Os resultados serão relatados de acordo com as diretrizes STROBE para estudos observacionais, garantindo transparência e reprodutibilidade das análises.

Considerações Éticas

Submissão ao comité de ética antes de qualquer recrutamento

Consentimento informado escrito exigido apenas para a fase prospetiva

Conformidade com o RGPD (anonimização, base de dados segura, retenção por 10 anos)

O estudo não impõe quaisquer consultas adicionais. Todos os dados são recolhidos exclusivamente durante visitas agendadas no âmbito da prática clínica de rotina.

Apêndice:

Subestudo Exploratório - Armazenamento de Fragmentos de Condiloma para Genotipagem de HPV

Em certos casos, quando um tratamento intervencionista de verrugas anogenitais (como laser de CO₂, curetagem ou outro) é realizado como parte da gestão clínica de rotina, um pequeno fragmento pode ser preservado para o propósito de genotipagem de HPV.

Estas amostras, recolhidas sem qualquer procedimento adicional para o doente, serão armazenadas em condições apropriadas (ex.: congelação a -80 °C ou, mais raramente, inclusão em parafina) para possíveis análises virológicas futuras num laboratório parceiro acreditado (provavelmente AML Laboratory, 113 Avenue Henri Jaspar, 1160 Saint-Gilles).

O número de amostras recolhidas dependerá das situações clínicas encontradas e da viabilidade técnica.

Este subestudo exploratório não é um objetivo primário do ensaio, mas pode ser sujeito a análise complementar se for obtido um número suficiente de amostras.

Esta possibilidade foi explicitamente mencionada na folha de informação do doente e no formulário de consentimento informado, de modo a garantir transparência com os participantes, incluindo no caso de nenhuma análise vir a ser efetivamente realizada.

Nenhum custo ou deslocação adicional será suportado pelos doentes. DLQI

Perceção e aceitabilidade da vacinação contra o HPV: questionário específico no baseline (M0)

Estado ginecológico-obstétrico em evolução (para doentes do sexo feminino): novas gravidezes, amamentação atual

Exame clínico da mucosa oral e anogenital