Anti-psoriaattisten biologisten lääkkeiden vaikutus anogenitaalisten kondyloomien riskiin (CONDYPSO) (CONDYPSO)

Tieteellinen perustelu

Anogenitaaliset kondyloomat (AGW) ovat yleinen ihmisen papilloomaviruksen (HPV) infektion ilmenemismuoto. Niiden kliininen eteneminen on yleensä hyvänlaatuista, mutta ne voivat aiheuttaa merkittävää epämukavuutta ja niillä on korkea riski uusiutua, erityisesti immunomodulaation yhteydessä.

Psoriaasi on krooninen tulehduksellinen ihosairaus, joka vaivaa noin 2-3 % maailman väestöstä. Biologiset hoidot, jotka kohdistuvat IL-17:ään ja IL-23:een ja joita käytetään nykyisin laajalti, vaikuttavat syvällisesti limakalvon immuniteettiin vaikuttaen Th17-akseliin. Tämä reitti toimii keskeisessä roolissa virusten ja sienipatogeenien torjunnassa limakalvoilla, erityisesti IL-17:n ja IL-22:n tuotannon kautta. Niiden estäminen johtaa näiden sytokiinien vähenemiseen, mikä teoreettisesti voisi heikentää paikallista virusten poistumista, erityisesti HPV:n osalta, edistäen siten AGW:n pysyvyyttä tai uusiutumista.

Anti-TNF-α-lääkkeet, joita on pitkään käytetty dermatologiassa, vaikuttavat myös antiviraaliseen immuniteettiin vähentämällä sytotoksisen CD8+ T-solujen aktiivisuutta ja IFN-γ:n tuotantoa, joka on tärkeä Th1-sytokiini.

Tätä perustelua tukee kokeellinen data, joka osoittaa Th1- ja Th17-reittien, CD8+ limfosyyttien, dendriittisolujen ja IFN-γ:n olennaisen roolin HPV-infektioiden hallinnassa.

Poikkileikkaustutkimus 222 potilaalla, joilla oli psoriaasi tai tulehduksellinen suolistosairaus, mukaan lukien 104, joita hoidettiin anti-TNF-α:lla, ei osoittanut merkitsevää lisäystä anogenitaalisten HPV-infektioiden esiintyvyydessä verrattuna potilaisiin, jotka saivat vaihtoehtoisia hoitoja tai eivät saaneet hoitoa. Alkuvaiheessa analyysi yhdisti ryhmitellyt anogenitaaliset nuijaykset (penis tai vulva, perianaalialue ja kohdunkaula naisilla) laajakaistaisen HPV-PCR:n kanssa yhdessä neutraloivien vasta-aineiden serologian kanssa genotypeja 6, 16 ja 18 vastaan. Kuitenkin tämä tutkimus ei salli johtopäätöksiä näiden hoitojen pitkäaikaisesta turvallisuudesta eikä riskistä, joka liittyy yksittäisiin molekyyleihin, otoskoon ja poikkileikkaussuunnittelun vuoksi.

Toinen, tuoreempi poikkileikkaustutkimus viittasi suun HPV-infektioiden lisääntyneeseen esiintyvyyteen psoriaasipotilailla, joita hoidettiin vähintään 6 kuukautta anti-IL-17:llä, erityisesti pitkittyneen altistuksen jälkeen (>8 vuotta), verrattuna potilaisiin, jotka saivat paikallishoitoja tai muita biologisia lääkkeitä (anti-TNF-α tai ustekinumab). HPV-PCR suuhuuhtelunäytteestä suoritettiin yhdellä aikapisteellä sisällyttämisen yhteydessä. Sukuelinten infektioita tutkittiin myös perineaalisilla nuijayksillä PCR-analyysin kanssa, mutta tulokset olivat vähemmän ratkaisevia, eikä tilastollisesti merkitseviä eroja ryhmien välillä havaittu.

Useat tapausraportit ovat kuvaileet AGW:n ilmaantumista tai pahenemista potilailla, jotka saavat anti-IL-17:ää tai anti-TNF-α:ta, mikä viittaa mahdolliseen negatiiviseen vaikutukseen virusten poistumiseen. Nämä pysyvät eristetyinä havaintoina eivätkä vahvista syy-seuraussuhdetta.

Käänteisesti, kohonneita interleukiinien 17 ja 23 pitoisuuksia on havaittu HPV:n aiheuttamissa vaurioissa, erityisesti kohdunkaulassa ja peräsuolessa. Niiden estäminen saattaisi siten osoittaa suojavaikutuksen HPV:n aiheuttamien vaurioiden etenemistä vastaan.

Kondyloomojen, mukaan lukien AGW:n ja iho-condyloomojen, takaisinkehitystapauksia on todellakin raportoitu anti-IL-17-hoidon aikana, samoin kuin tapaus korkea-asteisen HPV:hon liittyvän dysplasian takaisinkehityksestä vaihdettaessa anti-IL-12/23:sta (ustekinumab) selektiiviseen anti-IL-23:een (risankizumab). Tähän mennessä yhtään AGW-tapausta ei ole raportoitu uusimmilla anti-IL-23-lääkkeillä, kuten guselkumabilla, risankizumabilla tai tildrakizumabilla, kun taas yksi eristetty tapaus ustekinumabin alaisena julkaistiin vuonna 2021.

Kirjallisuuskatsaus vahvistaa robustien kvantitatiivisten tietojen puutteen IL-17- ja IL-23-estäjillä hoidetuissa potilaissa ja korostaa anogenitaalialueisiin keskittyvien tutkimusten niukkuutta.

Lisäksi paikallisten kortikosteroidien tai kalsineuriinin estäjien käyttö anogenitaalialueella voi paikallisesti vähentää limakalvon immuniteettia ja edistää pysyvää tai uusiutuvaa HPV-infektiota.

Biologisten lääkkeiden, jotka kohdistuvat TNF-α:han, IL-17:ään ja IL-23:een, rooli HPV-infektioiden etenemisessä on siten epävarma, monimutkainen ja todennäköisesti riippuvainen immunologisista mekanismeista, joita ei vielä täysin ymmärretä. Nämä näkökohdat oikeuttavat systemaattisiin tutkimuksiin arvioidakseen niiden spesifistä vaikutusta anogenitaalisten kondyloomojen ilmaantuvuuteen ja uusiutumiseen psoriaasipotilailla.

Lopuksi, erittäin rajoitettua dataa on saatavilla HPV-infektion riskin havaitsemisesta ja HPV-rokotuksen hyväksyttävyydestä tässä aikuisväestössä, joka saa immunomodulatorista hoitoa, huolimatta siitä, että ehkäisy voisi olla merkityksellistä.

Tutkimussuunnittelu

Tyyppi: Sekatutkimus (retrospektiivinen + prospektiivinen) Kokonaiskesto: 32 kuukautta (2025-2028) Retrospektiivinen vaihe: 3 kuukautta (loka-joulukuu 2025) Prospektiivinen vaihe: 27 kuukautta (loka/marraskuu 2025 - joulukuu 2027) Analyysivaihe: 5 kuukautta (tammi-toukokuu 2028)

Retrospektiivinen vaihe koostuu tapaus-kontrollitutkimuksesta, jossa kukin potilas, jolla kehittyi anogenitaalisia kondyloomia (AGW), yhdistetään yhteen tai useampaan kontrollipotilaaseen, joka sai biologista hoitoa eikä kehittänyt AGW:ta, tunnistaakseen niiden ilmaantumiseen liittyvät tekijät ja arvioidakseen tarkemmin AGW:n suhteellista riskiä biologisten hoitojen alaisena, pelkän tapauskuvauksen lisäksi.

Rekrytointijakso (prospektiivinen vaihe): Potilaat rekrytoidaan lokakuun ja joulukuun 2025 välisenä aikana. Jokaista potilasta seurataan 24 kuukautta rekrytoinnin jälkeen heidän rutiinidermatologisilla käynneillään psoriaasin hoidon vuoksi. Tutkimus ei edellytä ylimääräisiä käyntejä. Asianmukaiset tiedot kerätään rutiinikonsultaatioiden aikana. Kaikki tiedot ovat saatavilla ennen analyysivaiheen alkamista.

Nimetön kysely HPV-rokotuksen hyväksyttävyydestä tarjotaan prospektiivisen vaiheen aikana kaikille rekrytoiduille potilaille riippumatta rokotustilasta, saivatko he systemaattista immunomodulatorista hoitoa (anti-TNF-α, anti-IL-17, anti-IL-23, metotreksaatti, siklosporiini, deukravakitinibi, dimetyylifumaraatti) vai eivät. Tämän lähestymistavan tarkoitus ei ole edistää rokottamista, vaan kerätä tietoja HPV-riskin havaitsemisesta ja halukkuudesta rokotuttautua, mahdollistaen samalla vertailevan analyysin hoidettujen ja hoitamattomien potilaiden välillä. Hyväksyttävyysaste määritellään potilaiden osuutena, jotka ilmoittavat hyväksyvänsä rokotuksen, jos se tarjottaisiin.

Nämä aikataulut ovat suuntaa antavia ja voidaan säätää todellisen rekrytointimäärän tai eettisiin tai logistisiin prosesseihin liittyvien mahdollisten viivästysten mukaan.

Varmistaakseen riittävän homogeenisuuden prospektiivisessa vaiheessa, sekä diagnoosissa että hoidossa, tarkat kliiniset määritelmät sekä terapiasuositusasiakirja toimitetaan tutkijoille:

Anogenitaalinen kondyloomi (AGW): papillomatoinen vaurio, joka viittaa HPV-infektioon, kliinisesti diagnosoitu dermatologin toimesta; histologinen vahvistus voidaan suorittaa epätyypillisissä tai epäilyttävissä tapauksissa.

Uusiutuminen: AGW:hen kliinisesti yhteensopivien vaurioiden uusiutuminen dokumentoidun täydellisen parantumisen jälkeen alkuperäisestä jaksosta.

AGW:n hoito perustuu Ranskan Haute Autorité de Santén (HAS) suosituksiin, mukautettuna Belgian terapeuttiseen kontekstiin. Erityisesti podofyllotoksiini, joka on suositeltu ensisijaisena terapiana Ranskassa, ei ole tällä hetkellä saatavilla Belgiassa. Sitä korvataan sitten viitekehyksessä Veregen®:llä, jota käytetään laajasti paikallisessa käytännössä.

Tämä mukautus on tarkoitettu takamaan vähimmäistaso hoidon homogeenisuudelle kunnioittaen samalla paikallisia määräämiskäytäntöjä. Mukautettu viitekehys välitetään prospektiiviseen vaiheeseen osallistuville tutkijoille varmistaakseen AGW:n hoidon käytäntöjen harmonisoinnin tutkimuksen aikana.

Kerätyt tiedot

Yhteiset tiedot (retrospektiivinen + prospektiivinen):

Sukupuoli, ikä, fototyyppi, BMI

Psoriaasin tyyppi ja kesto (plakkipsoriaasi, tippapsoriaasi, pustuloosi psoriaasi), diagnoosin tapa (kliininen/histologinen)

Sairauden vaikeusaste (BSA, PASI)

HPV-rokotustila (rokote, päivämäärät ja annosmäärä)

Nykyiset ja aiemmat hoidot (psoriaasia vastaan ja muut, jatkuvat tai eivät)

Psoriaasin genitaalinen osallistuminen: kyllä/ei

Paikalliskäyttö genitaalialueella: molekyyli, kesto, tiheys

Komorbiditeetit (erityisesti HIV, diabetes, immunosupressio, krooniset tulehdukselliset sairaudet jne.)

Gynekologinen-obstetrinen tila (naispotilaille): nykyinen raskaus, äskettäinen raskaus (<12 kuukautta), imetys

Seksuaalinen historia (parisuhdetila, seksikumppanien sukupuoli, useita kumppaneita, suojaamatonta yhdyntää, PrEP-käyttö, chemsex-käytänteet)

Riippuvuuskäyttäytyminen (tupakointi, huumeiden käyttö, alkoholi)

STI:den ja anogenitaalisten kondyloomien historia (kliininen/histologinen diagnoosi, lokalisointi, vaurioiden lukumäärä, päivämäärät, hoito)

HSIL:n tai invasiivisen karsinooman historia (kohdunkaula, peräsuoli, vulva, vagina, penis,

Prospektiivinen (rutiinikonsultaatioiden aikana):

Psoriaasia vastaavien terapioiden teho ja sitoutuminen (jos potilasta hoidetaan)

AGW:n ilmaantuminen/uusiutuminen: päivämäärä, lokalisointi, hoito

HSIL:n tai invasiivisen karsinooman ilmaantuminen/uusiutuminen (kohdunkaula, peräsuoli, vulva, vagina, penis tai perineumi)

Organisaatio

Tutkimushoitaja: hallinnollinen tuki

Pääasiantuntija: rekrytointi, sisällytysten validointi, kliininen valvonta

Osallistuvat tutkijat: rekrytointi

Data manager: tiedonhallinta, anonymisointi, turvallinen säilytys

Statistikko: tilastolliset analyysit ja tulkinta-avustus

Tilastollinen analyysi

Otoskoko laskelma Prospektiivista vaihetta varten teho laskettiin odotetun anogenitaalisten kondyloomien (AGW) ilmaantuvuuden perusteella, joka oli 2 % "paikallishoitojen" ryhmässä vs. 8 % "biologisten lääkkeiden" ryhmässä (kaksiryhmäinen suunnittelu yhdistetyillä biologisilla lääkkeillä; arvioitu jakauma 50 % biologiset lääkkeet / 50 % muut), peräisin kirjallisuustiedoista. Varmistaakseen 80 %:n tehon ja kaksisuuntaisen alpha-riskin 5 %, tarvitaan 207 potilasta per ryhmä käyttämällä joko z-testiä osuuksille tai log-rank testiä (Kaplan-Meier). Sallien 20 %:n seurantakatkos 24 kuukauden aikana, kohde otoskoko on 498 potilasta yhteensä.

Retrospektiiviselle vaiheelle tapaus-kontrollitutkimus pyrkii tunnistamaan vähintään 50 AGW-tapausta biologisten lääkkeiden alaisena, yhdistettynä kontrolleihin suhteessa 1:3, mahdollistaen robustit monimuuttuja-analyysit.

Analyysisuunnitelma Analyysit suoritetaan aikeiden mukaan (kaikki rekrytoidut potilaat) ja protokollan mukaan (potilaat, joilla on vähintään kaksi vuotta rutiiniseurantaa). Jatkuvat muuttujat kuvataan mediaanilla ja kvartiilivälillä. Kategoriset muuttujat ilmaistaan lukumäärinä ja prosentteina.

Ensisijaiset analyysit

Prospektiivinen vaihe: AGW:n kumulatiivinen ilmaantuvuus arvioidaan käyttämällä Kaplan-Meier-menetelmiä, vertailut hoitoryhmien välillä käyttäen log-rank testiä. Suhteellisten riskien Cox-malli arvioi hoitojen ja AGW-riskin välistä assosiaatiota, säädeltynä olennaisimmilla muuttujilla. Suhteellisten riskien oletus tarkistetaan käyttämällä Schoenfeldin jäännöksiä. Tulokset ilmaistaan hazard-suhdelukuna 95 %:n luottamusvälillä.

Toissijaiset analyysit Ennalta määritellyt alaryhmäanalyysit tarkastelevat kunkin terapeuttisen luokan ja yksittäisen molekyylin spesifistä vaikutusta.

Potilaille, joilla on useita uusiutumisia, käytetään heikkousmallia (selviytymismalli, joka on suunniteltu analysoimaan toistuvia/toistettuja tapahtumia yksilöiden sisällä) ottamaan huomioon intra-individuaalinen korrelaatio. Herkkyysanalyysi, joka sulkee pois potilaat, jotka vaihtoivat hoitoa seurannan aikana, arvioi päätulosten robustisuutta.

HPV-rokotuksen hyväksyttävyys analysoidaan käyttämällä logistista regressiota, huomioiden mahdolliset selittävät muuttujat.

Puuttuvien tietojen käsittely Puuttuvat tiedot kuvataan ja niiden mekanismia tutkitaan. Jos <5 % tiedoista puuttuu muuttujalta, analyysit suoritetaan täydellisissä tapauksissa. 5-20 %:n puuttuville tiedoille suoritetaan moninkertainen imputaatio käyttämällä ketjuttuja yhtälöitä. Jos >20 % tiedoista puuttuu, muuttuja jätetään pois analyysistä.

Herkkyysanalyysi vertailee tuloksia täydellisistä tapauksista ja imputoiduista aineistoista.

Tilastolliset näkökohdat Kontrolloidakseen tyypin I virheen inflaatiota, joka liittyy useisiin vertailuihin, sovelletaan Benjamini-Hochberg-menettelyä. Merkittävyyskynnys asetetaan p<0,05 säätämisen jälkeen.

Analyysit suoritetaan käyttämällä R:ää (versio 4.3 tai uudempi) tai SAS:ia (versio 9.4). Tulokset raportoidaan STROBE-ohjeiden mukaisesti observaatiotutkimuksille, varmistaen analyysien läpinäkyvyyden ja toistettavuuden.

Eettiset näkökohdat

Esitys eettiselle toimikunnalle ennen minkään rekrytoinnin alkamista

Kirjallinen tietoon perustuva suostumus vaaditaan vain prospektiiviselle vaiheelle

GDPR:n noudattaminen (anonymisointi, turvallinen tietokanta, säilytys 10 vuotta)

Tutkimus ei aiheuta ylimääräisiä konsultaatioita. Kaikki tiedot kerätään yksinomaan rutiinikliinisen käytännön osana ajoitettujen käyntien aikana.

Liite:

Eksploratiivinen alatutkimus - Kondyloomafragmenttien säilytys HPV-genotyypitystä varten

Tietyissä tapauksissa, kun anogenitaalisten kondyloomien interventiivista hoitoa (kuten CO₂-laser, kyrettaasi tai muu) suoritetaan osana rutiinikliinistä hoitoa, pieni fragmentti voidaan säilyttää HPV-genotyypitystä varten.

Nämä näytteet, kerätty ilman mitään ylimääräistä toimenpidettä potilasta kohtaan, säilytetään sopivissa olosuhteissa (esim. jäädyttäminen -80 °C:een tai, harvemmin, parafiinihin upottaminen) mahdollista tulevaa virologista analyysiä varten akkreditoidussa kumppanilaboratoriossa (todennäköisesti AML Laboratory, 113 Avenue Henri Jaspar, 1160 Saint-Gilles).

Kerättyjen näytteiden lukumäärä riippuu kohdatuista kliinisistä tilanteista ja teknisestä toteutettavuudesta.

Tämä eksploratiivinen alatutkimus ei ole kokeen ensisijainen tavoite, mutta voi olla alainen täydentävälle analyysille, jos riittävä määrä näytteitä saadaan.

Tämä mahdollisuus on mainittu eksplisiittisesti potilastietolomakkeessa ja tietoon perustuvassa suostumuslomakkeessa varmistaakseen läpinäkyvyyden osallistujien kanssa, mukaan lukien siinä tapauksessa, että analyysiä ei lopulta suoriteta.

Potilaat eivät aiheuta ylimääräisiä kustannuksia tai matkoja. DLQI

HPV-rokotuksen havaitseminen ja hyväksyttävyys: spesifinen kysely alkuvaiheessa (M0)

Kehittyvä gynekologinen-obstetrinen tila (naispotilaille): uudet raskaudet, nykyinen imetys

Suun ja anogenitaalisen limakalvon kliininen tutkimus