Wirkung von Anti-Psoriasis-Biologika auf das Risiko von Anogenitalwarzen (CONDYPSO) (CONDYPSO)

Wissenschaftliche Begründung

Anogenitale Warzen (AGW) sind eine häufige Manifestation der Humanen Papillomviren (HPV)-Infektion. Ihr Verlauf ist in der Regel gutartig, aber sie können erhebliche Beschwerden verursachen und bergen ein hohes Risiko für Rezidive, insbesondere im Kontext der Immunmodulation.

Psoriasis ist eine chronisch-entzündliche Hauterkrankung, von der etwa 2-3 % der Weltbevölkerung betroffen sind. Biologika, die auf IL-17 und IL-23 abzielen und heute weit verbreitet sind, modulieren die mukosale Immunität durch Einwirkung auf die Th17-Achse erheblich. Dieser Signalweg spielt eine zentrale Rolle bei der Abwehr von viralen und fungalen Krankheitserregern auf Schleimhautoberflächen, insbesondere durch die Produktion von IL-17 und IL-22. Ihre Hemmung führt zu einer Verringerung dieser Zytokine, was theoretisch die lokale virale Clearance beeinträchtigen könnte, insbesondere in Bezug auf HPV, und dadurch die Persistenz oder das Wiederauftreten von AGW fördern könnte.

Anti-TNF-α-Wirkstoffe, die seit langem in der Dermatologie eingesetzt werden, beeinflussen ebenfalls die antivirale Immunität, indem sie die Aktivität zytotoxischer CD8+ T-Lymphozyten und die Produktion von IFN-γ, einem wichtigen Th1-Zytokin, reduzieren.

Diese Begründung wird durch experimentelle Daten gestützt, die die essentielle Rolle der Th1- und Th17-Signalwege, CD8+ Lymphozyten, dendritischen Zellen und IFN-γ bei der Kontrolle von HPV-Infektionen zeigen.

Eine Querschnittsstudie an 222 Patienten mit Psoriasis oder chronisch-entzündlicher Darmerkrankung, darunter 104 mit Anti-TNF-α-Behandlung, zeigte keinen signifikanten Anstieg der Prävalenz anogenitaler HPV-Infektionen im Vergleich zu Patienten, die andere Therapien oder keine Behandlung erhielten. Zu Studienbeginn kombinierte die Analyse gruppierte anogenitale Abstriche (Penis oder Vulva, perianaler Bereich und Zervix bei Frauen) mit Breitband-HPV-PCR sowie Serologie auf neutralisierende Antikörper gegen die Genotypen 6, 16 und 18. Aufgrund der Stichprobengröße und des Querschnittsdesigns erlaubt diese Studie jedoch keine Rückschlüsse auf die langfristige Sicherheit dieser Behandlungen oder auf das mit einzelnen Molekülen verbundene Risiko.

Eine weitere, aktuellere Querschnittsstudie deutete auf eine erhöhte Prävalenz oraler HPV-Infektionen bei Psoriasis-Patienten hin, die mindestens 6 Monate mit Anti-IL-17 behandelt wurden, insbesondere nach längerer Exposition (>8 Jahre), verglichen mit Patienten, die topische Behandlungen oder andere Biologika (Anti-TNF-α oder Ustekinumab) erhielten. Die HPV-PCR aus Mundspülwasser wurde zu einem einzigen Zeitpunkt bei Studieneinschluss durchgeführt. Genitale Infektionen wurden ebenfalls mittels perinealer Abstriche mit PCR-Analyse untersucht, aber die Ergebnisse waren weniger aussagekräftig, ohne statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen.

Mehrere Fallberichte beschrieben das Auftreten oder die Verschlechterung von AGW bei Patienten unter Anti-IL-17 oder Anti-TNF-α, was auf eine mögliche negative Auswirkung auf die virale Clearance hindeutet. Dies bleiben jedoch Einzelbeobachtungen und begründen keine Kausalität.

Umgekehrt wurden erhöhte Spiegel der Interleukine 17 und 23 in HPV-induzierten Läsionen, insbesondere in der Zervix und im Analkanal, nachgewiesen. Ihre Hemmung könnte daher einen schützenden Effekt gegen das Fortschreiten HPV-induzierter Läsionen ausüben.

Tatsächlich wurden Fälle von Warzenrückbildung, einschließlich AGW und kutaner Warzen, unter Anti-IL-17 sowie ein Fall von Rückbildung hochgradiger HPV-assoziierter Dysplasie nach Wechsel von einem Anti-IL-12/23 (Ustekinumab) zu einem selektiven Anti-IL-23 (Risankizumab) berichtet. Bislang wurden keine Fälle von AGW mit den neueren Anti-IL-23-Wirkstoffen wie Guselkumab, Risankizumab oder Tildrakizumab gemeldet, während 2021 ein einzelner isolierter Fall unter Ustekinumab publiziert wurde.

Eine Literaturübersicht bestätigt das Fehlen robuster quantitativer Daten bei Patienten, die mit IL-17- und IL-23-Inhibitoren behandelt wurden, und unterstreicht die Knappheit von Studien, die sich auf anogenitale Lokalisationen konzentrieren.

Darüber hinaus kann die Anwendung topischer Kortikosteroide oder Calcineurininhibitoren im Anogenitalbereich die mukosale Immunität lokal reduzieren und zu persistierenden oder rezidivierenden HPV-Infektionen beitragen.

Die Rolle von Biologika, die auf TNF-α, IL-17 und IL-23 abzielen, im Verlauf von HPV-Infektionen bleibt daher ungewiss, komplex und wahrscheinlich abhängig von immunologischen Mechanismen, die noch nicht vollständig verstanden sind. Diese Überlegungen rechtfertigen systematische Studien, um deren spezifische Auswirkung auf die Inzidenz und das Wiederauftreten anogenitaler Warzen bei Psoriasis-Patienten zu bewerten.

Schließlich sind trotz der möglicherweise relevanten Prävention nur sehr begrenzte Daten bezüglich der Risikowahrnehmung von HPV-Infektionen und der Akzeptanz der HPV-Impfung in dieser erwachsenen Population unter immunmodulatorischen Behandlungen verfügbar.

Studiendesign

Typ: Gemischte Studie (retrospektiv + prospektiv) Gesamtdauer: 32 Monate (2025-2028) Retrospektive Phase: 3 Monate (Okt-Dez 2025) Prospektive Phase: 27 Monate (Okt/Nov 2025 - Dez 2027) Analysephase: 5 Monate (Jan-Mai 2028)

Die retrospektive Phase besteht aus einer Fall-Kontroll-Studie, bei der jeder Patient, der anogenitale Warzen (AGW) entwickelte, mit einem oder mehreren Kontrollen unter Biologika-Therapie, die keine AGW entwickelten, gematcht wird, um mit dem Auftreten assoziierte Faktoren zu identifizieren und das relative Risiko für AGW unter Biologika-Therapien über eine reine Fallbeschreibung hinaus genauer abzuschätzen.

Rekrutierungszeitraum (prospektive Phase): Patienten werden zwischen Oktober und Dezember 2025 rekrutiert. Jeder Patient wird nach der Rekrutierung für 24 Monate im Rahmen seiner routinemäßigen dermatologischen Besuche zur Psoriasis-Behandlung nachbeobachtet. Die Studie erfordert keine zusätzlichen Besuche. Relevante Daten werden während routinemäßiger Konsultationen erhoben. Alle Daten stehen vor Beginn der Analysephase zur Verfügung.

Während der prospektiven Phase wird allen eingeschlossenen Patienten, unabhängig vom Impfstatus und ob sie eine systemische immunmodulatorische Therapie (Anti-TNF-α, Anti-IL-17, Anti-IL-23, Methotrexat, Ciclosporin, Deucravacitinib, Dimethylfumarat) erhalten oder nicht, ein anonymiserter Fragebogen zur Akzeptanz der HPV-Impfung angeboten. Zweck dieses Vorgehens ist nicht die Förderung der Impfung, sondern die Erhebung von Daten zur Risikowahrnehmung von HPV und zur Impfbereitschaft, wobei eine vergleichende Analyse zwischen behandelten und unbehandelten Patienten ermöglicht wird. Die Akzeptanzrate wird als der Anteil der Patienten definiert, die angeben, eine Impfung anzunehmen, wenn sie angeboten würde.

Diese Zeitpläne sind indikativ und können je nach tatsächlicher Anzahl der Einschlüsse oder möglicher Verzögerungen im Zusammenhang mit ethischen oder logistischen Prozessen angepasst werden.

Um ausreichende Homogenität in der prospektiven Phase sowohl hinsichtlich Diagnose als auch Behandlung sicherzustellen, werden den Untersuchern präzise klinische Definitionen sowie ein therapeutisches Referenzdokument zur Verfügung gestellt:

Anogenitale Warze (AGW): papillomatöse Läsion, die auf eine HPV-Infektion hindeutet, klinisch von einem Dermatologen diagnostiziert; histologische Bestätigung kann in atypischen oder zweifelhaften Fällen erfolgen.

Rezidiv: Wiederauftreten klinisch mit AGW vereinbarer Läsionen nach dokumentierter vollständiger Abheilung des initialen Episodes.

Die Behandlung von AGW basiert auf den französischen Empfehlungen der Haute Autorité de Santé (HAS), angepasst an den belgischen therapeutischen Kontext. Insbesondere Podophyllotoxin, das in Frankreich als First-Line-Therapie empfohlen wird, ist derzeit in Belgien nicht verfügbar. Es wird daher im Referenzraster durch Veregen® ersetzt, das in der lokalen Praxis weit verbreitet ist.

Diese Anpassung soll ein Mindestmaß an Behandlungs-Homogenität gewährleisten und gleichzeitig die lokalen Verschreibungsrealitäten respektieren. Das angepasste Raster wird an den prospektiven Phase beteiligte Untersucher kommuniziert, um eine Harmonisierung der AGW-Behandlungspraxis während der Studie sicherzustellen.

Erhobene Daten

Gemeinsame Daten (retrospektiv + prospektiv):

Geschlecht, Alter, Phototyp, BMI

Art und Dauer der Psoriasis (Plaque, guttata, pustulosa), Diagnosemodus (klinisch/histologisch)

Krankheitsschwere (BSA, PASI)

HPV-Impfstatus (Impfstoff, Daten und Anzahl der Dosen)

Aktuelle und frühere Behandlungen (antipsoriatisch und andere, kontinuierlich oder nicht)

Genitale Beteiligung der Psoriasis: ja/nein

Topische Anwendung im Genitalbereich: Wirkstoff, Dauer, Häufigkeit

Komorbiditäten (insbesondere HIV, Diabetes, Immunsuppression, chronisch-entzündliche Erkrankungen etc.)

Gynäkologisch-obstetrischer Status (für Patientinnen): aktuelle Schwangerschaft, kürzliche Schwangerschaft (<12 Monate), Stillen

Sexuelle Anamnese (Beziehungsstatus, Geschlecht der Sexualpartner, mehrere Partner, ungeschützter Geschlechtsverkehr, PrEP-Anwendung, Chemsex-Praktiken)

Suchterkrankungen (Rauchen, Drogenkonsum, Alkohol)

Anamnese von STI und anogenitalen Warzen (klinische/histologische Diagnose, Lokalisation, Anzahl der Läsionen, Daten, Behandlung)

Anamnese von HSIL oder invasivem Karzinom (zervikal, anal, vulvär, vaginal, penil,

Prospektiv (während routinemäßiger Konsultationen):

Wirksamkeit und Adhärenz bei antipsoriatischen Therapien (falls Patient behandelt wird)

Auftreten/Rezidiv von AGW: Datum, Lokalisation, Behandlung

Auftreten/Rezidiv von HSIL oder invasivem Karzinom (zervikal, anal, vulvär, vaginal, penil oder perineal)

Organisation

Studienassistenz: administrative Unterstützung

Principal Investigator: Rekrutierung, Validierung von Einschlüssen, klinische Aufsicht

Co-Investigatoren: Rekrutierung

Data Manager: Datenmanagement, Anonymisierung, sichere Speicherung

Statistiker: statistische Analysen und Unterstützung bei der Interpretation

Statistische Analyse

Fallzahlberechnung Für die prospektive Phase basierte die Power-Berechnung auf einer erwarteten Inzidenz anogenitaler Warzen (AGW) von 2 % in der Gruppe "topische Behandlungen" versus 8 % in der Gruppe "Biologika" (Zwei-Gruppen-Design mit gepoolten Biologika; geschätzte Verteilung 50 % Biologika / 50 % andere), abgeleitet aus Literaturdaten. Um eine Power von 80 % und ein zweiseitiges Alpha-Risiko von 5 % zu gewährleisten, sind 207 Patienten pro Gruppe erforderlich, entweder mit dem z-Test für Anteile oder dem Log-Rank-Test (Kaplan-Meier). Unter Berücksichtigung eines 20%igen Verlusts im Follow-up über 24 Monate beträgt die angestrebte Gesamtfallzahl 498 Patienten.

Für die retrospektive Phase zielt die Fall-Kontroll-Studie darauf ab, mindestens 50 Fälle von AGW unter Biologika zu identifizieren, die im Verhältnis 1:3 mit Kontrollen gematcht werden, um robuste multivariate Analysen zu ermöglichen.

Analyseplan Analysen werden nach Intention-to-treat-Prinzip (alle eingeschlossenen Patienten) und per Protokoll (Patienten mit mindestens zwei Jahren routinemäßiger Nachbeobachtung) durchgeführt. Kontinuierliche Variablen werden durch Median und Interquartilsabstand beschrieben. Kategorische Variablen werden als Anzahl und Prozentsatz ausgedrückt.

Primäranalysen

Prospektive Phase: Die kumulative Inzidenz von AGW wird mittels Kaplan-Meier-Methoden geschätzt, mit Vergleichen zwischen Behandlungsgruppen mittels Log-Rank-Test. Ein proportionales Hazard-Cox-Modell bewertet die Assoziation zwischen Behandlungen und AGW-Risiko, adjustiert für die relevantesten Variablen. Die Annahme proportionaler Hazard-Raten wird mittels Schoenfeld-Residuen überprüft. Ergebnisse werden als Hazard Ratios mit 95 %-Konfidenzintervallen ausgedrückt.

Sekundäranalysen Vordefinierte Subgruppenanalysen untersuchen die spezifische Wirkung jeder Therapieklasse und jedes einzelnen Moleküls.

Für Patienten mit multiplen Rezidiven wird ein Frailty-Modell (ein Überlebenszeitmodell zur Analyse wiederkehrender/sich wiederholender Ereignisse innerhalb von Individuen) verwendet, um die Intra-Individuen-Korrelation zu berücksichtigen. Eine Sensitivitätsanalyse, die Patienten ausschließt, die während des Follow-ups die Behandlung wechselten, bewertet die Robustheit der Hauptergebnisse.

Die Akzeptanz der HPV-Impfung wird mittels logistischer Regression unter Berücksichtigung potenzieller erklärender Variablen analysiert.

Umgang mit fehlenden Daten Fehlende Daten werden beschrieben und deren Mechanismus untersucht. Wenn <5 % der Daten für eine Variable fehlen, werden Analysen an vollständigen Fällen durchgeführt. Bei 5-20 % fehlenden Daten wird multiple Imputation mittels Chain-Gleichungen durchgeführt. Wenn >20 % der Daten fehlen, wird die Variable von der Analyse ausgeschlossen.

Eine Sensitivitätsanalyse vergleicht Ergebnisse aus vollständigen Fällen und imputierten Datensätzen.

Statistische Überlegungen Um die Inflation des Typ-I-Fehlers im Zusammenhang mit multiplen Vergleichen zu kontrollieren, wird das Benjamini-Hochberg-Verfahren angewendet. Die Signifikanzschwelle wird nach Adjustierung auf p<0,05 festgelegt.

Analysen werden mit R (Version 4.3 oder höher) oder SAS (Version 9.4) durchgeführt. Ergebnisse werden gemäß den STROBE-Richtlinien für Beobachtungsstudien berichtet, um Transparenz und Reproduzierbarkeit der Analysen zu gewährleisten.

Ethische Überlegungen

Einreichung bei der Ethikkommission vor jeglichem Einschluss

Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung nur für die prospektive Phase erforderlich

DSGVO-Konformität (Anonymisierung, sichere Datenbank, Aufbewahrung für 10 Jahre)

Die Studie verlangt keine zusätzlichen Konsultationen. Alle Daten werden ausschließlich während Besuchen erhoben, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Praxis geplant sind.

Anhang:

Explorative Teilstudie - Lagerung von Kondylom-Fragmenten für HPV-Genotypisierung

In bestimmten Fällen, wenn eine interventionelle Behandlung anogenitaler Warzen (wie CO₂-Laser, Kürettage oder andere) im Rahmen des routinemäßigen klinischen Managements durchgeführt wird, kann ein kleines Fragment zum Zweck der HPV-Genotypisierung aufbewahrt werden.

Diese Proben, die ohne zusätzlichen Eingriff für den Patienten gewonnen werden, werden unter geeigneten Bedingungen (z.B. Einfrieren bei -80 °C oder, seltener, Paraffineinbettung) für mögliche zukünftige virologische Analysen in einem akkreditierten Partnerlabor (voraussichtlich AML Laboratory, 113 Avenue Henri Jaspar, 1160 Saint-Gilles) gelagert.

Die Anzahl der gesammelten Proben hängt von den angetroffenen klinischen Situationen und der technischen Machbarkeit ab.

Diese explorative Teilstudie ist kein primäres Ziel der Studie, kann aber einer ergänzenden Analyse unterzogen werden, wenn eine ausreichende Anzahl von Proben gewonnen wird.

Diese Möglichkeit wurde im Patienteninformationsblatt und der Einwilligungserklärung explizit erwähnt, um Transparenz gegenüber den Teilnehmern zu gewährleisten, auch für den Fall, dass letztendlich keine Analyse durchgeführt wird.

Für die Patienten entstehen keine zusätzlichen Kosten oder Reisen. DLQI

Wahrnehmung und Akzeptanz der HPV-Impfung: spezifischer Fragebogen zu Studienbeginn (M0)

Sich ändernder gynäkologisch-obstetrischer Status (für Patientinnen): neue Schwangerschaften, aktuelles Stillen

Klinische Untersuchung der oralen und anogenitalen Schleimhäute