Effekten av Anti-Psoriatiska Biologiska Läkemedel på Risk för Anogenitala Vårtor (CONDYPSO) (CONDYPSO)

Vetenskaplig motivering

Anogenitala vårtor (AGW) är en vanlig manifestation av humant papillomvirus (HPV) infektion. Deras förlopp är generellt sett benigna, men de kan orsaka betydande obehag och bär på en hög risk för återfall, särskilt i samband med immunmodulering.

Psoriasis är en kronisk inflammatorisk hudsjukdom som drabbar ungefär 2-3% av världens befolkning. Biologiska terapier riktade mot IL-17 och IL-23, som nu används i stor utsträckning, modulerar mucosaimmuniteten på ett djuptgående sätt genom att verka på Th17-axeln. Denna signalväg spelar en central roll i försvaret mot virala och svampmässiga patogener på mucosaytor, särskilt genom produktionen av IL-17 och IL-22. Deras inhibering leder till en minskning av dessa cytokiner, vilket teoretiskt sett skulle kunna försämra den lokala virala reningen, särskilt när det gäller HPV, och därmed främja bestående eller återkommande AGW.

Anti-TNF-α-preparat, som länge använts inom dermatologi, påverkar även det antivirala immunförsvaret genom att minska aktiviteten hos cytotoxiska CD8+ T-lymfocyter och produktionen av IFN-γ, en nyckel-Th1-cytokin.

Denna motivering stöds av experimentella data som visar den väsentliga rollen för Th1- och Th17-signalvägar, CD8+-lymfocyter, dendritiska celler och IFN-γ vid kontroll av HPV-infektioner.

En tvärsnittsstudie på 222 patienter med psoriasis eller inflammatorisk tarmsjukdom, inklusive 104 behandlade med anti-TNF-α, visade inte på en signifikant ökning av förekomsten av anogenitala HPV-infektioner jämfört med patienter som fick alternativa terapier eller ingen behandling. Vid baslinjen kombinerade analysen grupperade anogenitala prov (penis eller vulva, perianal område och livmoderhals hos kvinnor) med bredspektrum HPV-PCR, tillsammans med serologi för neutraliserande antikroppar mot genotyperna 6, 16 och 18. Denna studie tillåter dock inte slutsatser om långtids säkerheten för dessa behandlingar, eller om risken förknippad med individuella molekyler, på grund av urvalsstorlek och tvärsnittsdesign.

En annan, mer recent tvärsnittsstudie föreslog en ökad prevalens av orala HPV-infektioner hos psoriaspatienter behandlade i minst 6 månader med anti-IL-17, särskilt efter långvarig exponering (>8 år), jämfört med patienter som fick lokalbehandling eller andra biologiska läkemedel (anti-TNF-α eller ustekinumab). HPV-PCR på munskölj utfördes vid ett enda tidpunkt vid inklusion. Genitala infektioner undersöktes också med hjälp av perineala prov med PCR-analys, men resultaten var mindre slutgiltiga, utan statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna.

Flera fallrapporter har beskrivit uppkomsten eller försämringen av AGW hos patienter som får anti-IL-17 eller anti-TNF-α, vilket tyder på en möjlig negativ inverkan på viralt klarning. Dessa förblir isolerade observationer och fastställer inte orsakssamband.

Omvänt har förhöjda nivåer av interleukiner 17 och 23 upptäckts i HPV-inducerade läsioner, särskilt i livmoderhalsen och analkanalen. Deras inhibering kan därför utöva en skyddande effekt mot progressionen av HPV-inducerade läsioner.

Fall av regression av vårtor, inklusive AGW och hudvårtor, har faktiskt rapporterats under anti-IL-17, liksom ett fall av regression av höggradig dysplasi associerad med HPV efter byte från en anti-IL-12/23 (ustekinumab) till en selektiv anti-IL-23 (risankizumab). Fram till idag har inga fall av AGW rapporterats med de nyare anti-IL-23-preparaten som guselkumab, risankizumab eller tildrakizumab, medan ett enda isolerat fall under ustekinumab publicerades 2021.

En litteraturöversikt bekräftar bristen på robusta kvantitativa data hos patienter behandlade med IL-17- och IL-23-hämmare och belyser bristen på studier som fokuserar på anogenitala ställen.

Dessutom kan användningen av topikala kortikosteroider eller kalcineurinhämmare i det anogenitala området lokalt minska mucosaimmuniteten och bidra till bestående eller återkommande HPV-infektion.

Rollerna för biologiska läkemedel riktade mot TNF-α, IL-17 och IL-23 i förloppet av HPV-infektioner förblir därför osäkra, komplexa och sannolikt beroende av immunologiska mekanismer som fortfarande inte är fullt förstådda. Dessa överväganden motiverar systematiska studier för att bedöma deras specifika inverkan på incidensen och återfallet av anogenitala vårtor hos psoriaspatienter.

Slutligen finns mycket begränsad data tillgänglig angående riskuppfattning av HPV-infektion och acceptabilitet för HPV-vaccinering i denna vuxna population som får immunmodulerande behandlingar, trots att prevention skulle kunna vara relevant.

Studiedesign

Typ: Blandad studie (retrospektiv + prospektiv) Total varaktighet: 32 månader (2025-2028) Retrospektiv fas: 3 månader (okt-dec 2025) Prospektiv fas: 27 månader (okt/nov 2025 - dec 2027) Analysfas: 5 månader (jan-maj 2028)

Den retrospektiva fasen kommer att bestå av en fall-kontrollstudie, där varje patient som utvecklade anogenitala vårtor (AGW) matchas med en eller flera kontroller som får biologisk terapi som inte utvecklade AGW, för att identifiera faktorer associerade med deras uppkomst och för att mer precist uppskatta den relativa risken för AGW under biologiska terapier, utöver enkel fallbeskrivning.

Rekryteringsperiod (prospektiv fas): Patienter kommer att rekryteras mellan oktober och december 2025. Varje patient kommer att följas i 24 månader efter rekrytering, under sina rutinmässiga dermatologibesök för psoriasbehandling. Inga ytterligare besök kommer att krävas av studien. Relevant data kommer att samlas in under rutinkonsultationer. All data kommer att vara tillgänglig före starten av analysfasen.

Ett anonymt frågeformulär om acceptabilitet för HPV-vaccinering kommer att erbjudas under den prospektiva fasen till alla rekryterade patienter, oavsett vaccineringsstatus, oavsett om de får systemisk immunmodulerande terapi (anti-TNF-α, anti-IL-17, anti-IL-23, metotrexat, cyklosporin, deucravacitinib, dimetylfumarat) eller inte. Syftet med detta tillvägagångssätt är inte att främja vaccinering, utan att samla in data om riskuppfattning av HPV och vilja att vaccineras, samtidigt som det möjliggör en jämförande analys mellan behandlade och obehandlade patienter. Acceptabilitetsgraden kommer att definieras som andelen patienter som uppger att de skulle acceptera vaccinering om den erbjöds.

Dessa tidslinjer är indikativa och kan justeras beroende på det faktiska antalet inklusioner eller potentiella förseningar relaterade till etiska eller logistiska processer.

För att säkerställa tillräcklig homogenitet i den prospektiva fasen, både när det gäller diagnos och hantering, kommer precisa kliniska definitioner samt ett terapeutiskt referensdokument att tillhandahållas till utredarna:

Anogenital vårta (AGW): papillomatös läsion som tyder på HPV-infektion, kliniskt diagnostiserad av en dermatolog; histologisk bekräftelse kan utföras i atypiska eller tvivelaktiga fall.

Återfall: återuppdykande av läsioner som är kliniskt kompatibla med AGW, efter dokumenterad fullständig upplösning av det initiala episoden.

Hantering av AGW kommer att baseras på franska rekommendationer från Haute Autorité de Santé (HAS), anpassade till den belgiska terapeutiska kontexten. Särskilt podofyllotoxin, rekommenderat som förstahandsbehandling i Frankrike, är för närvarande inte tillgängligt i Belgien. Det kommer därför att ersättas i referensrutnätet av Veregen®, som är vitt använt i lokal praxis.

Denna anpassning är avsedd att garantera en miniminivå av behandlingshomogenitet samtidigt som man respekterar lokala förskrivningsrealiteter. Det anpassade rutnätet kommer att kommuniceras till utredare inblandade i den prospektiva fasen, för att säkerställa harmonisering av AGW-hanteringspraxis under studien.

Insamlad data

Gemensam data (retrospektiv + prospektiv):

Kön, ålder, fototyp, BMI

Typ och varaktighet av psoriasis (plack, guttat, pustulös), diagnostiksätt (klinisk/histologisk)

Sjukdomsallvarlighetsgrad (BSA, PASI)

HPV-vaccineringsstatus (vaccin, datum och antal doser)

Nuvarande och tidigare behandlingar (antipsoriatiska och andra, kontinuerliga eller inte)

Genital påverkan av psoriasis: ja/nej

Topikal användning i genitalområdet: molekyl, varaktighet, frekvens

Komorbiditeter (särskilt HIV, diabetes, immunosuppression, kroniska inflammatoriska sjukdomar, etc.)

Gynekologisk-obstetriska status (för kvinnliga patienter): nuvarande graviditet, recent graviditet (<12 månader), amning

Sexuell historia (relationsstatus, kön på sexuella partners, multipla partners, oskyddade samlag, PrEP-användning, chemsex-praxis)

Beroendebeteenden (rökning, drog-användning, alkohol)

Historia av STI och anogenitala vårtor (klinisk/histologisk diagnos, lokalisation, antal läsioner, datum, behandling)

Historia av HSIL eller invasivt karcinom (cervikal, anal, vulvär, vaginal, penil,

Prospektiv (under rutinkonsultationer):

Effektivitet och följsamhet till antipsoriatiska terapier (om patienten är behandlad)

Uppkomst/återfall av AGW: datum, lokalisation, behandling

Uppkomst/återfall av HSIL eller invasivt karcinom (cervikal, anal, vulvär, vaginal, penil eller perineal)

Organisation

Forskningssjuksköterska: administrativt stöd

Huvudutredare: rekrytering, validering av inklusioner, klinisk tillsyn

Medutredare: rekrytering

Data manager: datahantering, anonymisering, säker lagring

Statistiker: statistiska analyser och hjälp med tolkning

Statistisk analys

Beräkning av urvalsstorlek För den prospektiva fasen baserades powerberäkningen på en förväntad incidens av anogenitala vårtor (AGW) på 2% i gruppen "topikala behandlingar" kontra 8% i gruppen "biologiska läkemedel" (tvågruppsdesign med poolade biologiska läkemedel; uppskattad fördelning 50% biologiska läkemedel / 50% andra), härlett från litteraturdata. För att säkerställa 80% power och en dubbelsidig alfarisk på 5%, krävs 207 patienter per grupp med antingen z-test för proportioner eller log-rank-test (Kaplan-Meier). Med hänsyn till en 20% bortfall över 24 månader är måltotalen 498 patienter.

För den retrospektiva fasen syftar fall-kontrollstudien till att identifiera minst 50 fall av AGW under biologiska läkemedel, matchade till kontroller med ett 1:3-förhållande, vilket möjliggör robusta multivariabla analyser.

Analysplan Analyser kommer att utföras på intention-to-treat-basis (alla rekryterade patienter) och per protocol (patienter med minst två års rutinuppföljning). Kontinuerliga variabler kommer att beskrivas med median och interkvartilavstånd. Kategoriska variabler kommer att uttryckas som antal och procent.

Primära analyser

Prospektiv fas: Kumulativ incidens av AGW kommer att uppskattas med Kaplan-Meier-metoder, med jämförelser mellan behandlingsgrupper med log-rank-test. En proportional hazards Cox-modell kommer att utvärdera associationen mellan behandlingar och risk för AGW, justerad för de mest relevanta variablerna. Proportional hazards-antagandet kommer att kontrolleras med Schoenfeld-rester. Resultat kommer att uttryckas som hazardkvoter med 95% konfidensintervall.

Sekundära analyser Fördefinierade undergruppsanalyser kommer att undersöka den specifika effekten av varje terapeutisk klass och individuell molekyl.

För patienter med multipla återfall kommer en frailty-modell (en överlevnadsmodell designad för att analysera återkommande/upprepade händelser inom individer) att användas för att ta hänsyn till intra-individuell korrelation. En sensitivitetsanalys som exkluderar patienter som bytte behandling under uppföljningen kommer att bedöma robustheten i huvudresultaten.

Acceptabilitet för HPV-vaccinering kommer att analyseras med logistisk regression, med beaktande av potentiella förklarande variabler.

Hantering av saknad data Saknad data kommer att beskrivas och deras mekanism utforskas. Om <5% av data saknas för en variabel kommer analyser att genomföras på fullständiga fall. För 5-20% saknad data kommer multipel imputation med kedjade ekvationer att utföras. Om >20% av data saknas kommer variabeln att uteslutas från analys.

En sensitivitetsanalys kommer att jämföra resultat från fullständiga fall och imputerade dataset.

Statistiska överväganden För att kontrollera inflation av typ I-fel relaterade till multipla jämförelser kommer Benjamini-Hochberg-proceduren att tillämpas. Signifikantströskeln kommer att sättas till p<0,05 efter justering.

Analyser kommer att genomföras med R (version 4.3 eller senare) eller SAS (version 9.4). Resultat kommer att rapporteras enligt STROBE-riktlinjer för observationsstudier, vilket säkerställer transparens och reproducerbarhet av analyser.

Etiska överväganden

Inlämning till etikkommittén före någon rekrytering

Skriftligt informerat samtycke krävs endast för den prospektiva fasen

GDPR-efterlevnad (anonymisering, säker databas, kvarhållning i 10 år)

Studien pålägger inga ytterligare konsultationer. All data samlas enbart under besök schemalagda som en del av rutinmässig klinisk praxis.

Bilaga:

Exploratorisk delstudie - Lagring av kondylomfragment för HPV-genotypning

I vissa fall, när en interventionell behandling av anogenitala vårtor (såsom CO₂-laser, kurettage eller annat) utförs som en del av rutinmässig klinisk hantering, kan ett litet fragment bevaras för ändamålet HPV-genotypning.

Dessa prover, insamlade utan någon ytterligare procedur för patienten, kommer att lagras under lämpliga förhållanden (t.ex. frysning vid -80 °C eller, mer sällan, paraffininbäddning) för eventuell framtida virologisk analys i ett ackrediterat partnerlaboratorium (sannolikt AML Laboratory, 113 Avenue Henri Jaspar, 1160 Saint-Gilles).

Antalet insamlade prover kommer att bero på kliniska situationer som påträffas och teknisk genomförbarhet.

Denna exploratoriska delstudie är inte ett primärt mål för försöket men kan vara föremål för kompletterande analys om ett tillräckligt antal prover erhålls.

Denna möjlighet har uttryckligen nämnts i patientinformationsbladet och det informerade samtyckesformuläret, för att säkerställa transparens med deltagarna, inklusive i händelse av att ingen analys slutligen utförs.

Inga ytterligare kostnader eller resor kommer att åläggas patienterna. DLQI

Uppfattning och acceptabilitet av HPV-vaccinering: specifikt frågeformulär vid baslinje (M0)

Föränderlig gynekologisk-obstetrisk status (för kvinnliga patienter): nya graviditeter, nuvarande amning

Klinisk undersökning av oral och anogenital mukosa