Effekt af anti-psoriasis biologika på risikoen for anogenital vorter (CONDYPSO) (CONDYPSO)

Videnskabelig Begrundelse

Anogenital vorter (AGW) er en hyppig manifestation af humant papillomavirus (HPV) infektion. Deres forløb er generelt benign, men de kan forårsage betydelig ubehag og bærer en høj risiko for tilbagefald, især i forbindelse med immunmodulering.

Psoriasis er en kronisk inflammatorisk hudlidelse, der rammer cirka 2-3% af den globale befolkning. Biologiske terapier rettet mod IL-17 og IL-23, som nu er bredt anvendt, modulerer slimhindeimmuniteten dybt ved at virke på Th17-aksen. Denne vej spiller en central rolle i forsvar mod virale og svampepatogener på slimhinder, især gennem produktionen af IL-17 og IL-22. Deres hæmning fører til et fald i disse cytokiner, hvilket teoretisk set kunne nedsætte den lokale virale klaring, især med hensyn til HPV, og derved fremme persistens eller tilbagefald af AGW.

Anti-TNF-α midler, længe brugt i dermatologi, påvirker også antiviral immunitet ved at reducere aktiviteten af cytotoxiske CD8+ T-lymfocytter og produktionen af IFN-γ, en nøgle Th1-cytokin.

Denne begrundelse understøttes af eksperimentelle data, der viser den essentielle rolle af Th1- og Th17-veje, CD8+ lymfocytter, dendritiske celler og IFN-γ i kontrollen af HPV-infektioner.

Et tværsnitsstudie i 222 patienter med psoriasis eller inflammatorisk tarmsygdom, inklusive 104 behandlet med anti-TNF-α, påviste ikke en signifikant stigning i prævalensen af anogenitale HPV-infektioner sammenlignet med patienter, der modtog alternative behandlinger eller ingen behandling. Ved baseline kombinerede analysen grupperede anogenitale svaber (penis eller vulva, perianal område og livmoderhals hos kvinder) med bredspektret HPV PCR, sammen med serologi for neutraliserende antistoffer mod genotyper 6, 16 og 18. Dette studie tillader dog ikke konklusioner om langtidssikkerheden af disse behandlinger, ej heller om risikoen forbundet med individuelle molekyler, på grund af stikprøvestørrelse og tværsnitsdesign.

Et andet, mere nyligt tværsnitsstudie foreslog en forøget prævalens af orale HPV-infektioner hos psoriasispacienter behandlet i mindst 6 måneder med anti-IL-17, især efter langvarig eksponering (>8 år), sammenlignet med patienter, der modtog topikale behandlinger eller andre biologika (anti-TNF-α eller ustekinumab). HPV PCR på mundskyl blev udført på et enkelt tidspunkt ved inklusion. Genitale infektioner blev også undersøgt ved hjælp af perineale svaber med PCR-analyse, men resultaterne var mindre konklusive, uden statistisk signifikante forskelle mellem grupper.

Flere caserapporter har beskrevet optræden eller forværring af AGW hos patienter, der modtager anti-IL-17 eller anti-TNF-α, hvilket antyder en mulig negativ effekt på viral klaring. Disse forbliver isolerede observationer og etablerer ikke kausalitet.

Omvendt er forhøjede niveauer af interleukiner 17 og 23 påvist i HPV-inducerede læsioner, især i livmoderhalsen og analkanalen. Deres hæmning kunne derfor udøve en beskyttende effekt mod progressionen af HPV-inducerede læsioner.

Tilfælde af regression af vorter, inklusive AGW og kutane vorter, er faktisk rapporteret under anti-IL-17, samt et tilfælde af regression af højgradig HPV-associeret dysplasi efter skift fra en anti-IL-12/23 (ustekinumab) til en selektiv anti-IL-23 (risankizumab). Hidtil er ingen tilfælde af AGW rapporteret med de nyere anti-IL-23 midler som guselkumab, risankizumab eller tildrakizumab, mens et enkelt isoleret tilfælde under ustekinumab blev publiceret i 2021.

En gennemgang af litteraturen bekræfter mangel på robuste kvantitative data hos patienter behandlet med IL-17- og IL-23-hæmmere og fremhæver knapheden af studier, der fokuserer på anogenitale lokalisationer.

Derudover kan brugen af topikale kortikosteroider eller calcineurinhæmmere i det anogenitale område lokalt reducere slimhindeimmuniteten og bidrage til vedvarende eller tilbagevendende HPV-infektion.

Rollen af biologika rettet mod TNF-α, IL-17 og IL-23 i forløbet af HPV-infektioner forbliver derfor usikker, kompleks og sandsynligvis afhængig af immunologiske mekanismer, der stadig ikke er fuldt forstået. Disse overvejelser retfærdiggør systematiske studier for at vurdere deres specifikke indvirkning på incidens og tilbagefald af anogenitale vorter hos psoriasispacienter.

Endelig er der meget begrænsede data tilgængelige vedrørende risikooppfattelse af HPV-infektion og acceptabilitet af HPV-vaccination i denne voksne population, der modtager immunmodulerende behandlinger, på trods af at forebyggelse kunne være relevant.

Studiedesign

Type: Blandet studie (retrospektivt + prospektivt) Total varighed: 32 måneder (2025-2028) Retrospektiv fase: 3 måneder (okt-dec 2025) Prospektiv fase: 27 måneder (okt/nov 2025 - dec 2027) Analysefase: 5 måneder (jan-maj 2028)

Den retrospektive fase vil bestå af et case-control studie, der matcher hver patient, der udviklede anogenitale vorter (AGW), med en eller flere kontrolpersoner, der modtog biologisk terapi, som ikke udviklede AGW, for at identificere faktorer forbundet med deres optræden og for at estimere den relative risiko for AGW under biologiske terapier mere praecist, ud over simpel casebeskrivelse.

Rekrutteringsperiode (prospektiv fase): Patienter vil blive rekrutteret mellem oktober og december 2025. Hver patient vil blive fulgt i 24 måneder efter rekruttering, under deres rutinemæssige dermatologibesøg til psoriasisbehandling. Ingen yderligere besøg vil være påkrævet af studiet. Relevante data vil blive indsamlet under rutinekonsultationer. Alle data vil være tilgængelige før starten af analysefasen.

Et anonymt spørgeskema om HPV-vaccinations acceptabilitet vil blive tilbudt under den prospektive fase til alle indskrevne patienter, uanset vaccinationsstatus, uanset om de modtager systemisk immunmodulerende terapi (anti-TNF-α, anti-IL-17, anti-IL-23, methotrexat, cyclosporin, deucravacitinib, dimethylfumarat). Formålet med denne tilgang er ikke at fremme vaccination, men at indsamle data om risikooppfattelse af HPV og villighed til at blive vaccineret, samtidig med at muliggøre en komparativ analyse mellem behandlede og ubehandlede patienter. Acceptabilitetsraten vil blive defineret som andelen af patienter, der oplyser, at de vil acceptere vaccination, hvis den blev tilbudt.

Disse tidsplaner er vejledende og kan justeres afhængigt af det faktiske antal inclusioner eller potentielle forsinkelser relateret til etiske eller logistiske processer.

For at sikre tilstrækkelig homogenitet i den prospektive fase, både med hensyn til diagnose og behandling, vil praecise kliniske definitioner samt et terapeutisk referencedokument blive stillet til rådighed for investigatorene:

Anogenital vorte (AGW): papillomatøs læsion mistænkelig for HPV-infektion, klinisk diagnosticeret af en dermatolog; histologisk bekræftigelse kan udføres i atypiske eller tvivlsomme tilfælde.

Tilbagefald: genoptreden af læsioner klinisk kompatible med AGW, efter dokumenteret fuldstændig resolution af det indledende episode.

Behandling af AGW vil være baseret på franske anbefalinger fra Haute Autorité de Santé (HAS), tilpasset til den belgiske terapeutiske kontekst. Især podophyllotoxin, anbefalet som førstevalgsbehandling i Frankrig, er i øjeblikket ikke tilgængelig i Belgien. Det vil derfor blive erstattet i referencegriddet af Veregen®, som er bredt anvendt i lokal praksis.

Denne tilpasning har til formål at garantere et minimumsniveau af behandlingshomogenitet samtidig med at respektere lokale ordinationsrealiteter. Det tilpassede grid vil blive kommunikeret til investigatore involveret i den prospektive fase for at sikre harmonisering af AGW-behandlingspraksis under studiet.

Indsamlede Data

Fælles data (retrospektiv + prospektiv):

Køn, alder, fototype, BMI

Type og varighed af psoriasis (plaque, guttat, pustulær), diagnostikmetode (klinisk/histologisk)

Sygdomssværhedsgrad (BSA, PASI)

HPV-vaccinationsstatus (vaccine, datoer og antal doser)

Nuværende og tidligere behandlinger (anti-psoriasis og andre, kontinuerlige eller ej)

Genital involvering af psoriasis: ja/nej

Topikal brug i genitalområdet: molekyle, varighed, frekvens

Komorbiditeter (især HIV, diabetes, immunosuppression, kroniske inflammatoriske sygdomme etc.)

Gynækologisk-obstetrisk status (for kvindelige patienter): nuværende graviditet, nylig graviditet (<12 måneder), amning

Seksuel historik (parforholdsstatus, køn på seksuelle partnere, multiple partnere, ubeskyttet samleje, PrEP-brug, chemsex praksis)

Afhængighedsdannende adfærd (rygning, stofbrug, alkohol)

Historie for KSO og anogenitale vorter (klinisk/histologisk diagnose, lokalisation, antal læsioner, datoer, behandling)

Historie for HSIL eller invasiv karcinom (cervikal, anal, vulvær, vaginal, penil,

Prospektiv (under rutinekonsultationer):

Effektivitet og adherence til anti-psoriasis terapier (hvis patient er behandlet)

Optræden/tilbagefald af AGW: dato, lokalisation, behandling

Optræden/tilbagefald af HSIL eller invasiv karcinom (cervikal, anal, vulvær, vaginal, penil eller perineal)

Organisation

Forskningssygeplejerske: administrativ support

Principal investigator: rekruttering, validering af inclusioner, klinisk tilsyn

Co-investigators: rekruttering

Data manager: datastyring, anonymisering, sikker opbevaring

Statistiker: statistiske analyser og assistance med fortolkning

Statistisk Analyse

Stikprøvestørrelse beregning For den prospektive fase blev powerberegningen baseret på en forventet incidens af anogenitale vorter (AGW) på 2% i "topikale behandlinger" gruppen versus 8% i "biologika" gruppen (togruppes design med poolede biologika; estimeret fordeling 50% biologika / 50% andre), afledt fra litteraturdata. For at sikre 80% power og en totidet alfarisiko på 5% kræves 207 patienter per gruppe ved hjælp af enten z-test for proportioner eller log-rank test (Kaplan-Meier). Med tilladelse for 20% tab til opfølgning over 24 måneder er den målrettede stikprøvestørrelse 498 patienter i alt.

For den retrospektive fase sigter case-control studiet mod at identificere mindst 50 tilfælde af AGW under biologika, matchet til kontroller med et 1:3 forhold, hvilket tillader robuste multivariable analyser.

Analyseplan Analyser vil blive udført på intention-to-treat basis (alle indskrevne patienter) og per protocol (patienter med mindst to års rutinemæssig opfølgning). Kontinuerte variable vil blive beskrevet ved median og interkvartilområde. Kategoriske variable vil blive udtrykt som antal og procenter.

Primære analyser

Prospektiv fase: Kumulativ incidens af AGW vil blive estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier metoder, med sammenligninger mellem behandlingsgrupper ved hjælp af log-rank test. En proportional hazards Cox model vil vurdere associationen mellem behandlinger og risiko for AGW, justeret for de mest relevante variable. Den proportional hazards antagelse vil blive kontrolleret ved hjælp af Schoenfeld residualer. Resultater vil blive udtrykt som hazard ratios med 95% konfidensintervaller.

Sekundære analyser Foruddefinerede undergruppanalyser vil undersøge den specifikke effekt af hver terapeutisk klasse og individuelle molekyle.

For patienter med multiple tilbagefald vil en frailty model (en overlevelsesmodel designet til at analysere tilbagevendende/gentagne hændelser inden for individer) blive brugt til at tage højde for intra-individuel korrelation. En sensitivitetsanalyse, der ekskluderer patienter, der skiftede behandling under opfølgningen, vil vurdere robustheden af hovedresultaterne.

HPV-vaccinations acceptabilitet vil blive analyseret ved hjælp af logistisk regression, under hensyntagen til potentielle forklarende variable.

Håndtering af manglende data Manglende data vil blive beskrevet, og deres mekanisme udforsket. Hvis <5% af data mangler for en variabel, vil analyser blive udført på komplette tilfælde. For 5-20% manglende data vil multiple imputation ved hjælp af kædede ligninger blive udført. Hvis >20% af data mangler, vil variablen blive ekskluderet fra analysen.

En sensitivitetsanalyse vil sammenligne resultater fra komplette-tilfælde og imputerede datasæt.

Statistiske overvejelser For at kontrollere for inflation af type I fejl relateret til multiple sammenligninger, vil Benjamini-Hochberg proceduren blive anvendt. Signifikansgrænsen vil blive sat til p<0,05 efter justering.

Analyser vil blive udført ved hjælp af R (version 4.3 eller senere) eller SAS (version 9.4). Resultater vil blive rapporteret i henhold til STROBE retningslinjer for observationsstudier, hvilket sikrer gennemsigtighed og reproducerbarhed af analyser.

Etiske Overvejelser

Indsendelse til etisk komité før enhver rekruttering

Skriftlig informeret samtykke krævet kun for den prospektive fase

GDPR overholdelse (anonymisering, sikker database, opbevaring i 10 år)

Studiet pålægger ikke yderligere konsultationer. Alle data indsamles udelukkende under besøg planlagt som en del af rutinemæssig klinisk praksis.

Bilag:

Eksplorativ Understudie - Opbevaring af Kondylomfragmenter til HPV Genotypering

I visse tilfælde, når en interventionel behandling af anogenitale vorter (såsom CO₂ laser, kuretage eller andet) udføres som en del af rutinemæssig klinisk behandling, kan et lille fragment blive bevaret med henblik på HPV genotypering.

Disse prøver, indsamlet uden nogen yderligere procedure for patienten, vil blive opbevaret under passende forhold (f.eks. nedfrysning ved -80 °C eller, mere sjældent, paraffin indlejring) til mulig fremtidig virologisk analyse i et akkrediteret partnerlaboratorium (sandsynligvis AML Laboratorium, 113 Avenue Henri Jaspar, 1160 Saint-Gilles).

Antallet af indsamlede prøver vil afhænge af kliniske situationer påtruffet og teknisk gennemførlighed.

Dette eksplorative understudie er ikke et primært mål for forsøget, men kan være genstand for komplementær analyse, hvis et tilstrækkeligt antal prøver opnås.

Denne mulighed er eksplicit nævnt i patientinformationen og det informerede samtykke skema for at sikre gennemsigtighed over for deltagerne, også i tilfælde af at ingen analyse i sidste ende udføres.

Ingen yderligere omkostninger eller rejser vil påløbe for patienterne. DLQI

Oplevelse og acceptabilitet af HPV-vaccination: specifikt spørgeskema ved baseline (M0)

Udviklende gynækologisk-obstetrisk status (for kvindelige patienter): nye graviditeter, nuværende amning

Klinisk undersøgelse af oral og anogenital slimhinde