一项评估ACT#001嵌合抗原受体T细胞局部注射治疗去势抵抗性前列腺癌安全性和有效性的临床研究
一项评估局部注射ACT#001嵌合抗原受体T细胞治疗去势抵抗性前列腺癌安全性和有效性的临床研究
研究概览
详细说明
嵌合抗原受体（CAR）T细胞是经过基因工程改造的T细胞，能够表达引入的CAR基因，该基因包含抗原识别片段、T细胞受体激活分子和共刺激信号等信号分子。 目前，在血液肿瘤领域，靶向CD19的CAR-T细胞已在临床上被证实能有效治疗B细胞恶性肿瘤。 美国FDA已批准其用于治疗复发或难治性CD19阳性B细胞恶性肿瘤，并显示出良好的治疗效果。 然而，在CAR-T疗法广泛应用于实体瘤治疗之前，仍存在重大挑战。 例如，CAR-T细胞对正常/非恶性组织的非特异性靶向（"靶向瘤外毒性"）可能是致命的。 事实上，对肺部、大脑灰质和心肌的瘤外毒性已导致多起死亡病例。
前列腺特异性膜抗原（PSMA）是在前列腺癌中高度表达的表面抗原。 在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，超过98%的淋巴结转移灶和几乎所有骨转移灶都高度表达PSMA，这使其成为前列腺癌治疗的理想靶点。 我们开发了一种靶向前列腺癌抗原PSMA的热激活调控FB-PSMA CAR-T细胞。 在体外，43°C加热可激活CAR表达而不损害细胞功能。 注射到肿瘤部位后，表达PSMA的前列腺癌细胞可激活FB-PSMA CAR-T细胞，并通过反馈机制提高CAR分子的表达水平，从而增强肿瘤杀伤效果。 一旦肿瘤消除完成，CAR分子将逐渐降解以提供更高的安全性。 在前列腺癌异种移植小鼠模型中，FB-PSMA CAR-T细胞已显示出显著的抗肿瘤效果和良好的安全性。
基于上述背景，我们计划开展此项临床试验，旨在探索一种新的免疫治疗方法，能够有效控制前列腺癌，同时最大限度地保留泌尿生殖功能和控制寡转移，从而解决当前局部前列腺癌治疗中未满足的需求。 我们希望通过这项研究，能为前列腺癌患者提供更安全、更有效的治疗选择，同时为未来的癌症治疗开辟新的可能性。 本研究旨在评估局部注射ACT#001嵌合抗原受体T细胞（ACT#001-PSMA CAR-T）治疗去势抵抗性前列腺癌的安全性和有效性。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第一阶段早期
联系人和位置
学习地点
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou、Zhejiang、中国、310000
- The First Affiliated Hospital of Zhejiang University
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
入选标准
- 了解本研究并自愿签署知情同意书；
- 年龄≥18岁；
- 预期生存时间至少3个月；
- 非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）（局部复发）或转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）；
- 继续接受GnRH类似物治疗；
- 根据RECIST 1.1标准，至少有一个可评估病灶；
- 已接受至少一种新型内分泌治疗；
- PSMA阳性表达率>10%；
- 美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0-1分；
- 器官功能良好；
- 左心室射血分数（LVEF）>50%；
- 不吸氧情况下氧饱和度>92%；
- 同意使用有效的避孕措施
排除标准
- 存在脑转移；
- 器官移植或等待器官移植；
- 未控制的大体积浆膜腔积液；
- 有自身免疫性疾病史；
- 有接受其他细胞疗法或基因修饰细胞疗法（如TCR-T疗法、CAR-T疗法）的历史；
- 有接受任何PSMA靶向治疗的历史；
- 需要类固醇治疗（生理替代治疗除外）；
- 有接受免疫治疗的历史；
- 有临床显著的中枢神经系统（CNS）疾病史（筛查时既往或当前存在）；
- 有其他未治疗的恶性肿瘤史；
- 患有严重心血管疾病的受试者；
- 活动性感染性疾病；
- 活动性乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染；
- 活动性EB病毒或巨细胞病毒感染；
- 对环磷酰胺或氟达拉滨化疗药物不耐受或过敏；
- 无可用的注射部位；
- 研究者评估认为受试者不适合参加本临床研究。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：快速滴定剂量探索阶段
剂量为18×10⁶ CAR-T细胞，计划纳入1名参与者，如果参与者未出现剂量限制性毒性（DLT）或2级不良反应，则剂量将递增至5×10⁷ CAR-T细胞组进行"3+3"剂量递增；如果患者出现DLT或2级不良反应，则将再纳入2名参与者，研究将转为传统"3+3"设计进行剂量探索。
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在进行CAR-T细胞输注前，受试者将接受基于氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴细胞清除化疗。 手术方法： 1)将患者送入手术室，麻醉方式为静脉麻醉或局部麻醉。进行直肠指检，扩张肛门至可容纳三指。对生殖器和会阴部进行准备并以无菌方式覆盖。将超声探头插入直肠；(2)在超声引导下，通过直肠或会阴部将CAR-T细胞注射到前列腺或局部病灶中；(3)然后将TRUS探头从患者直肠中取出。 |
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实验性的："3+3"剂量递增阶段
剂量递增将按顺序在两个剂量组中进行：5×10⁷ CAR-T细胞和1×10⁸ CAR-T细胞。考虑到细胞制剂的特异性，允许每个剂量组中实际给药剂量存在±30%的波动。 每个剂量组将首先招募3名参与者。在同一剂量组内，前2名参与者的细胞输注间隔不应少于14天。在剂量递增期间，每个剂量水平最后一名参与者的输注时间与下一剂量水平第一名参与者的输注时间间隔应至少为28天。如果在同一剂量组的所有参与者中未观察到剂量限制性毒性（DLT），则剂量将递增至下一水平。如果出现1例DLT，将在该剂量组中额外招募3名参与者（共招募6名参与者）。如果没有新的DLT发生，则剂量将递增至下一水平。 |
在进行CAR-T细胞输注前，受试者将接受基于氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴细胞清除化疗。 手术方法： 1)将患者送入手术室，麻醉方式为静脉麻醉或局部麻醉。进行直肠指检，扩张肛门至可容纳三指。对生殖器和会阴部进行准备并以无菌方式覆盖。将超声探头插入直肠；(2)在超声引导下，通过直肠或会阴部将CAR-T细胞注射到前列腺或局部病灶中；(3)然后将TRUS探头从患者直肠中取出。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量限制性毒性
大体时间：28天
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与试验药物相关（明确相关、很可能相关、可能相关）且在首次输注后28天内发生的不良事件。
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28天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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PSA50 应答率
大体时间：6个月
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从基线至基线后最低PSA结果，PSA水平降低≥50%的参与者比例，需在至少3周后通过第二次连续PSA评估确认。
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6个月
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DoPSA50（PSA50 反应持续时间）
大体时间：6个月
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从首次记录到PSA50反应（随后经确认）的日期起，至根据PCWG3标准记录到PSA进展或在无PSA进展情况下因任何原因死亡的日期止的时间。
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6个月
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DRRPSA50（持久的PSA50缓解率）
大体时间：6个月
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使用PSA可评估集参与者数量作为分母，确认PSA50应答持续至少6个月的参与者百分比。
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6个月
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TTPSAP50（PSA50进展时间）
大体时间：6个月
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从首次记录到PSA50反应（随后确认）的日期到根据PCWG3标准记录到PSA进展的日期的时间。
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6个月
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PSA90 缓解率
大体时间：6个月
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从基线至基线后最低PSA结果，PSA降低≥90%且需在至少3周后通过第二次连续PSA评估确认的参与者比例。
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6个月
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DoPSA90（PSA90 反应持续时间）
大体时间：6个月
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从首次记录到PSA90缓解（随后确认）的日期到根据PCWG3标准记录到PSA进展或任何原因导致的死亡（在没有PSA进展的情况下）的日期之间的时间。
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6个月
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DRRPSA90（持久的PSA90缓解率）
大体时间：6个月
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使用PSA可评估集中的参与者人数作为分母，确认PSA90反应持续时间至少6个月的参与者百分比。
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6个月
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TTPSAP90（PSA90进展时间）
大体时间：6个月
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从首次记录到PSA90反应（随后确认）的日期到根据PCWG3标准记录到PSA进展的日期的时间。
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6个月
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ORR
大体时间：6个月
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达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例。
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6个月
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DOR（反应持续时间）
大体时间：6个月
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从首次达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）到疾病进展或死亡发生的时间。
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6个月
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DCR（疾病控制率）
大体时间：6个月
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获得完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者比例。
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6个月
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TTR（反应时间）
大体时间：6个月
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从治疗开始到首次达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的时间。
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6个月
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OS（总生存期）
大体时间：6个月
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从治疗开始到因任何原因死亡的时间。
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6个月
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rPFS（影像学无进展生存期）
大体时间：6 个月
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从治疗开始到经影像学证实的疾病进展或死亡的时间。
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6 个月
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mFS
大体时间：6个月
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从治疗开始到发生远处转移或死亡的时间。
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6个月
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CAR-T细胞的体内持久时间
大体时间：6个月
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从输注ACT#001-PSMA CAR-T细胞至体内无法再检测到ACT#001-PSMA CAR-T细胞（连续2次检测结果为阴性）的时间，通过如QPCR和流式细胞术等方法检测。
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6个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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外周血中免疫细胞亚群的比例
大体时间：28 天
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在五个固定时间点——淋巴细胞清除前、淋巴细胞清除后（输注前）、输注后（D0/D1）、出院时（例如D7）和D28，以及CRS发生时，探索外周血中免疫细胞亚群的比例
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28 天
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肠道微生物群亚群的比例
大体时间：28天
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在五个固定时间点——淋巴细胞清除前、淋巴细胞清除后（输注前）、输注后（D0/D1）、出院时（例如，D7）以及D28——以及在CRS发作时，探索来自粪便样本的肠道微生物群亚群的比例
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28天
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治疗效果与PSA水平之间的相关性
大体时间：6个月
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治疗效果与PSA水平之间的相关性
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6个月
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治疗效果与组织学PSMA表达百分比之间的相关性
大体时间：6个月
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治疗效果与组织学PSMA表达百分比之间的相关性
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6个月
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治疗效果与HRR突变状态之间的相关性
大体时间：6个月
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治疗效果与HRR突变状态之间的相关性
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6个月
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治疗效果与dMMR/MSI-H状态之间的相关性
大体时间：6个月
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治疗效果与dMMR/MSI-H状态之间的相关性
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6个月
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治疗效果与既往治疗方案之间的相关性
大体时间：6个月
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治疗效果与既往治疗方案之间的相关性
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6个月
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治疗效果与疾病分类（mCRPC 对比 nmCRPC）之间的相关性
大体时间：6个月
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治疗效果与疾病分类（mCRPC vs. nmCRPC）之间的相关性
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6个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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