Клиническое исследование по оценке безопасности и эффективности локальной инъекции ACT#001 Т-клеток с химерным антигенным рецептором в лечении кастрационно-резистентного рака простаты
Клиническое исследование по оценке безопасности и эффективности локальной инъекции ACT#001 химерных антигенных рецепторных T-клеток при лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Химерные антигенные рецепторы (CAR) T-клетки — это генетически модифицированные T-клетки, которые могут экспрессировать введенный ген CAR, содержащий сигнальные молекулы, такие как фрагменты распознавания антигена, молекулы активации T-клеточного рецептора и ко-стимулирующие сигналы. В настоящее время в области гематологических опухолей клинически доказано, что CAR-T клетки, нацеленные на CD19, эффективно лечат B-клеточные злокачественные новообразования. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило их использование для лечения рецидивирующих или рефрактерных CD19-позитивных B-клеточных злокачественных новообразований с благоприятными терапевтическими эффектами. Однако значительные проблемы остаются до того, как терапия CAR-T может быть широко применена для лечения солидных опухолей. Например, неспецифическое нацеливание CAR-T клеток на нормальные/незлокачественные ткани ("он-таргетная, офф-опухолевая токсичность") может быть фатальной. Фактически, офф-опухолевая токсичность в отношении легких, серого вещества головного мозга и сердечной мышцы привела к нескольким смертельным случаям.
Простатоспецифический мембранный антиген (PSMA) — это поверхностный антиген, высоко экспрессируемый при раке простаты. Более 98% метастазов в лимфатических узлах и почти все костные метастазы у пациентов с кастрационно-резистентным раком простаты (CRPC) высоко экспрессируют PSMA, что делает его идеальной мишенью для лечения рака простаты. Мы разработали термически активируемые и регулируемые FB-PSMA CAR-T клетки, нацеленные на антиген рака простаты PSMA. In vitro нагрев до 43°C может активировать экспрессию CAR без нарушения функции клеток. После инъекции в опухолевый очаг клетки рака простаты, экспрессирующие PSMA, могут активировать FB-PSMA CAR-T клетки и, через механизм обратной связи, увеличить уровень экспрессии молекул CAR, тем самым усиливая противоопухолевый эффект. После завершения элиминации опухоли молекулы CAR будут постепенно деградировать для обеспечения более высокого уровня безопасности. В модели ксенотрансплантата рака простаты у мышей FB-PSMA CAR-T клетки продемонстрировали значительные противоопухолевые эффекты и хорошую безопасность.
На основе вышеизложенного фона мы планируем провести это клиническое исследование, направленное на изучение нового иммунотерапевтического подхода, который может эффективно контролировать рак простаты, одновременно максимально сохраняя урогенитальную функцию и контролируя олигометaстазы, тем самым решая неудовлетворенные потребности в текущем лечении локального рака простаты. Мы надеемся, что с помощью этого исследования сможем предоставить более безопасный и эффективный вариант лечения для пациентов с раком простаты, одновременно открывая новые возможности для будущего лечения рака. Это исследование предназначено для оценки безопасности и эффективности локальной инъекции химерных антигенных рецепторных T-клеток ACT#001 (ACT#001-PSMA CAR-T) в лечении кастрационно-резистентного рака простаты.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Ранняя фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, Китай, 310000
- The First Affiliated Hospital of Zhejiang University
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения
- понимание данного исследования и добровольное подписание информированного согласия;
- Возраст ≥ 18 лет;
- Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев;
- неметастатический CRPC (nmCRPC) (локальный рецидив) или метастатический CRPC (mCRPC);
- продолжение терапии аналогами GnRH;
- по крайней мере одно оцениваемое поражение по критериям RECIST 1.1;
- Получал по крайней мере один вид новой эндокринной терапии;
- Уровень экспрессии PSMA > 10%;
- Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1;
- Хорошая функция органов
- Фракция выброса левого желудочка (ЛЖФВ) > 50%;
- Насыщение кислородом > 92% без кислородной поддержки;
- согласие на использование эффективных противозачаточных средств
Критерии исключения
- Наличие метастазов в головном мозге;
- Трансплантация органов или предстоящая трансплантация органов;
- Неконтролируемые большие объемы серозных полостных выпотов;
- Наличие аутоиммунных заболеваний в анамнезе;
- Наличие в анамнезе получения других клеточных терапий или генетически модифицированных клеточных терапий (например, TCR-T терапия, CAR-T терапия);
- Наличие в анамнезе получения любой PSMA-направленной терапии;
- Необходимость стероидной терапии (за исключением физиологической заместительной терапии);
- Наличие в анамнезе получения иммунотерапий;
- Наличие в анамнезе клинически значимых заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) (в прошлом или на момент скрининга);
(12) Наличие в анамнезе других нелеченых злокачественных опухолей; (13) Участники с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями; (14) Активные инфекционные заболевания; (15) Активная инфекция вирусом гепатита B или гепатита C; (16) Активная инфекция вирусом Эпштейна-Барр (EBV) или цитомегаловирусом (CMV); (17) Непереносимость или аллергия к химиотерапевтическим препаратам циклофосфамиду или флударабину; (18) Отсутствие доступных мест для инъекций; (19) Оценка исследователем, что участник не подходит для участия в данном клиническом исследовании.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Фаза исследования дозы с быстрым титрованием
Это 18×10⁶ CAR-T клеток, и планируется включить 1 участника. Если участник не испытает ограничивающей дозу токсичности (DLT) или побочных реакций 2 степени, доза будет увеличена до группы 5×10⁷ CAR-T клеток для эскалации дозы по схеме «3+3»; если у пациента разовьется DLT или побочные реакции 2 степени, будут включены еще 2 участника, и исследование перейдет к традиционному дизайну «3+3» для исследования дозы.
|
Перед инфузией CAR-T клеток пациенты получат лимфодеплетирующую химиотерапию на основе флударабина и циклофосфамида. Хирургический метод: 1) Пациента доставляют в операционную, метод анестезии - внутривенная анестезия или местная анестезия. Выполняется пальцевое ректальное исследование, и анус расширяется для размещения трех пальцев. Гениталии и промежность подготавливаются и покрываются стерильным образом. Ультразвуковой датчик вводится в прямую кишку; (2) Под ультразвуковым контролем CAR-T клетки вводятся в предстательную железу или локализованные поражения через прямую кишку или промежность; (3) Затем TRUS-датчик удаляется из прямой кишки пациента. |
|
Экспериментальный: "3+3" фаза с увеличением дозы
Повышение дозы будет проводиться последовательно в двух группах дозирования: 5×10⁷ CAR-T клеток и 1×10⁸ CAR-T клеток. Учитывая специфичность клеточных препаратов, фактическая доза введения в каждой группе дозирования допускает колебание в пределах ±30%. В каждой группе дозирования сначала будет включено 3 участника. В пределах одной группы дозирования интервал между инфузиями клеток для первых 2 участников должен составлять не менее 14 дней. При повышении дозы интервал между временем инфузии последнего участника на каждом уровне дозы и первым участником на следующем уровне дозы должен быть не менее 28 дней. Если в пределах одной группы дозирования не наблюдается дозолимитирующей токсичности (DLT) у всех участников, доза будет повышена до следующего уровня. Если возникает 1 случай DLT, в эту группу дозирования будет включено дополнительно 3 участника (всего включено 6 участников). Если новые случаи DLT не возникают, доза будет повышена до следующего уровня. |
Перед инфузией CAR-T клеток пациенты получат лимфодеплетирующую химиотерапию на основе флударабина и циклофосфамида. Хирургический метод: 1) Пациента доставляют в операционную, метод анестезии - внутривенная анестезия или местная анестезия. Выполняется пальцевое ректальное исследование, и анус расширяется для размещения трех пальцев. Гениталии и промежность подготавливаются и покрываются стерильным образом. Ультразвуковой датчик вводится в прямую кишку; (2) Под ультразвуковым контролем CAR-T клетки вводятся в предстательную железу или локализованные поражения через прямую кишку или промежность; (3) Затем TRUS-датчик удаляется из прямой кишки пациента. |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
ТЛТ
Временное ограничение: 28 дней
|
нежелательные явления, возникающие в течение 28 дней после первой инфузии, которые связаны с исследуемым препаратом (определенно связанные, вероятно связанные, возможно связанные)
|
28 дней
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота ответа PSA50
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Доля участников со снижением уровня ПСА на ≥50% от исходного уровня до наименьшего результата ПСА после исходного уровня, которое должно быть подтверждено вторым последовательным исследованием ПСА после как минимум 3 недель.
|
6 месяцев
|
|
DoPSA50 (длительность ответа PSA50)
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Время с даты первого зафиксированного ответа PSA50 (впоследствии подтвержденного) до даты зафиксированной прогрессии PSA по критериям PCWG3 или смерти от любой причины при отсутствии прогрессии PSA.
|
6 месяцев
|
|
DRRPSA50 (стойкие показатели ответа PSA50)
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Процент участников с подтвержденным ответом PSA50, сохраняющимся не менее 6 месяцев, с использованием количества участников в оцениваемом наборе PSA в качестве знаменателя.
|
6 месяцев
|
|
TTPSAP50 (время до прогрессии ПСА50)
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Время с даты первого задокументированного ответа PSA50 (впоследствии подтвержденного) до даты задокументированной прогрессии PSA по критериям PCWG3.
|
6 месяцев
|
|
Частота ответа PSA90
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Доля участников со снижением уровня ПСА на ≥90% от исходного уровня до самого низкого результата ПСА после исходного уровня, что должно быть подтверждено вторым последовательным определением ПСА не менее чем через 3 недели.
|
6 месяцев
|
|
DoPSA90 (длительность ответа PSA90)
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Время от даты первого зафиксированного ответа PSA90 (впоследствии подтвержденного) до даты зафиксированной прогрессии PSA по критериям PCWG3 или смерти от любой причины при отсутствии прогрессии PSA.
|
6 месяцев
|
|
DRRPSA90 (стабильные показатели ответа PSA90)
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Процент участников с подтвержденным ответом PSA90, сохраняющимся не менее 6 месяцев, с использованием количества участников в наборе, подлежащем оценке по ПСА, в качестве знаменателя.
|
6 месяцев
|
|
TTPSAP90 (время до прогрессирования ПСА90)
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Время с даты первого зафиксированного ответа PSA90 (впоследствии подтвержденного) до даты зафиксированной прогрессии PSA по критериям PCWG3.
|
6 месяцев
|
|
ЧОО
Временное ограничение: 6 МЕСЯЦЕВ
|
Доля пациентов, достигших полного ответа (CR) или частичного ответа (PR).
|
6 МЕСЯЦЕВ
|
|
ДОО (Длительность ответа)
Временное ограничение: 6МЕСЯЦЕВ
|
Период от первоначального достижения частичного ответа (PR) или полного ответа (CR) до возникновения прогрессирования заболевания или смерти.
|
6МЕСЯЦЕВ
|
|
ДКР (Коэффициент контроля заболевания)
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Доля пациентов, достигших полного ответа (CR), частичного ответа (PR) или стабильной болезни (SD).
|
6 месяцев
|
|
TTR (Время до ответа)
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Время от начала лечения до первого достижения частичного ответа (PR) или полного ответа (CR).
|
6 месяцев
|
|
ОС (Общая выживаемость)
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Период времени от начала лечения до смерти от любой причины.
|
6 месяцев
|
|
rPFS (Радиографическая выживаемость без прогрессирования)
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Время от начала лечения до рентгенологически документированного прогрессирования заболевания или смерти.
|
6 месяцев
|
|
мФС
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Время от начала лечения до развития отдаленных метастазов или смерти.
|
6 месяцев
|
|
Время персистенции CAR-T-клеток in vivo
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Время от введения клеток ACT#001-PSMA CAR-T до момента, когда клетки ACT#001-PSMA CAR-T больше не могут быть обнаружены в организме (с 2 последовательными отрицательными результатами тестов), что определяется такими методами, как QPCR и проточная цитометрия.
|
6 месяцев
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Доля подмножеств иммунных клеток в периферической крови
Временное ограничение: 28 ДНЕЙ
|
В пяти фиксированных временных точках — до лимфодеплеции, после лимфодеплеции (до инфузии), после инфузии (D0/D1), при выписке (например, D7) и D28, а также при начале CRS, для исследования доли субпопуляций иммунных клеток в периферической крови
|
28 ДНЕЙ
|
|
Доля подгрупп кишечной микробиоты
Временное ограничение: 28 ДНЕЙ
|
В пяти фиксированных временных точках: до лимфодеплеции, после лимфодеплеции (перед инфузией), после инфузии (D0/D1), при выписке (например, D7) и D28, а также при начале CRS для исследования доли подгрупп кишечной микробиоты из образцов стула
|
28 ДНЕЙ
|
|
Корреляция между терапевтическим эффектом и уровнем ПСА
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Корреляция между терапевтическим эффектом и уровнем ПСА
|
6 месяцев
|
|
Корреляция между терапевтическим эффектом и процентом гистологической экспрессии ПСМА
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Корреляция между терапевтическим эффектом и процентом гистологической экспрессии PSMA
|
6 месяцев
|
|
Корреляция между терапевтическим эффектом и статусом мутации HRR
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Корреляция между терапевтическим эффектом и статусом мутации HRR
|
6 месяцев
|
|
Корреляция между терапевтическим эффектом и статусом dMMR/MSI-H
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Корреляция между терапевтическим эффектом и статусом dMMR/MSI-H
|
6 месяцев
|
|
Корреляция между терапевтическим эффектом и предыдущими схемами лечения
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Корреляция между терапевтическим эффектом и предыдущими схемами лечения
|
6 месяцев
|
|
Корреляция между терапевтическим эффектом и классификацией заболевания (мКРРПЖ против нмКРРПЖ)
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Корреляция между терапевтическим эффектом и классификацией заболевания (mCRPC против nmCRPC)
|
6 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- ACT#001
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .