Klinická studie hodnotící bezpečnost a účinnost lokální injekce chimérických T buněk s antigenovým receptorem ACT#001 při léčbě kastračně rezistentního karcinomu prostaty
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
Chimérické antigenní receptory (CAR) T buňky jsou geneticky upravené T buňky, které mohou exprimovat vložený CAR gen, který obsahuje signální molekuly, jako jsou fragmenty pro rozpoznávání antigenů, molekuly pro aktivaci T-buněčného receptoru a kostimulační signály. V současné době v oblasti hematologických nádorů bylo klinicky prokázáno, že CAR-T buňky cílené na CD19 účinně léčí malignity B buněk. Americký úřad FDA schválil jejich použití k léčbě relabujících nebo refrakterních CD19-pozitivních B-buněčných malignit s příznivými terapeutickými účinky. Před širokým uplatněním CAR-T terapie v léčbě solidních nádorů však zůstávají významné výzvy. Například nespecifické cílení CAR-T buněk na normální/nenádorové tkáně („on-target, off-tumor toxicita“) může být fatální. Ve skutečnosti off-tumor toxicita pro plíce, šedou hmotu mozkovou a srdeční sval vedla k několika úmrtím.
Prostatický specifický membránový antigen (PSMA) je povrchový antigen vysoce exprimovaný u karcinomu prostaty. Více než 98 % lymfatických metastáz a téměř všechny kostní metastázy u pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty (CRPC) vysoce exprimují PSMA, což z něj činí ideální cíl pro léčbu karcinomu prostaty. Vyvinuli jsme tepelně aktivované a regulované FB-PSMA CAR-T buňky cílené na prostatický karcinomový antigen PSMA. In vitro lze zahřátím na 43 °C aktivovat expresi CAR bez poškození funkce buněk. Po injekci do nádorového ložiska mohou buňky karcinomu prostaty exprimující PSMA aktivovat FB-PSMA CAR-T buňky a prostřednictvím zpětnovazebního mechanismu zvýšit hladinu exprese CAR molekul, čímž se zesílí protinádorový účinek. Po dokončení eliminace nádoru se CAR molekuly postupně odbourají, aby zajistily vyšší úroveň bezpečnosti. V myším modelu xenotransplantátů karcinomu prostaty FB-PSMA CAR-T buňky prokázaly významné protinádorové účinky a dobrou bezpečnost.
Na základě výše uvedeného pozadí plánujeme realizovat tuto klinickou studii s cílem prozkoumat nový imunoterapeutický přístup, který může účinně kontrolovat karcinom prostaty při maximalizaci zachování urogenitální funkce a kontroly oligometastáz, čímž se řeší nenaplněné potřeby v současné léčbě lokálního karcinomu prostaty. Doufáme, že prostřednictvím této studie můžeme poskytnout bezpečnější a účinnější léčebnou možnost pro pacienty s karcinomem prostaty, a zároveň otevřít nové možnosti pro budoucí léčbu rakoviny. Tato studie je navržena k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti lokální injekce ACT#001 chimérických antigenních receptorů T buněk (ACT#001-PSMA CAR-T) v léčbě kastračně rezistentního karcinomu prostaty.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Raná fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, Čína, 310000
- The First Affiliated Hospital of Zhejiang University
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria zařazení
- pochopení této studie a dobrovolné podepsání informovaného souhlasu;
- Věk ≥ 18 let;
- Očekávaná doba přežití alespoň 3 měsíce;
- nemetastatický CRPC (nmCRPC) (lokální recidiva) nebo metastatický CRPC (mCRPC);
- pokračování v terapii analogem GnRH;
- alespoň jedno hodnotitelné ložisko dle RECIST 1.1;
- obdržel alespoň jeden typ nové endokrinní terapie;
- pozitivní exprese PSMA > 10 %;
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
- dobrá funkce orgánů
- ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 %;
- saturace kyslíkem > 92 % bez dodávky kyslíku;
- souhlas s použitím účinných antikoncepčních opatření
Kritéria vyloučení
- Přítomnost mozkových metastáz;
- Transplantace orgánů nebo čekání na transplantaci orgánů;
- Nekontrolované velkoobjemové výpotky v serózních dutinách;
- Historie autoimunitních onemocnění;
- Historie přijímání jiných buněčných terapií nebo geneticky modifikovaných buněčných terapií (např. TCR-T terapie, CAR-T terapie);
- Historie přijímání jakékoli terapie cílené na PSMA;
- Nutnost steroidní terapie (kromě fyziologické substituční terapie);
- Historie přijímání imunoterapií;
- Historie klinicky významných onemocnění centrálního nervového systému (CNS) (v minulosti nebo v době screeningu);
(12) Historie jiných neléčených maligních nádorů; (13) Účastníci se závažnými kardiovaskulárními onemocněními; (14) Aktivní infekční onemocnění; (15) Aktivní infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C; (16) Aktivní infekce virem Epstein-Barrové (EBV) nebo cytomegalovirem (CMV); (17) Nesnášenlivost nebo alergie na chemoterapeutické léky cyklofosfamid nebo fludarabin; (18) Žádná dostupná místa pro injekci; (19) Hodnocení vyšetřovatelem, že účastník není vhodný pro účast v této klinické studii.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Sekvenční přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Fáze průzkumu dávky rychlé titrace
Je to 18×10⁶ CAR-T buněk a je plánováno zařazení 1 účastníka. Pokud účastník nezažije žádnou dávkově limitující toxicitu (DLT) nebo nežádoucí reakce stupně 2, dávka bude zvýšena na skupinu 5×10⁷ CAR-T buněk pro "3+3" eskalaci dávky; pokud pacient vyvine DLT nebo nežádoucí reakce stupně 2, budou zařazeni 2 další účastníci a studie přejde na tradiční "3+3" design pro zkoumání dávky.
|
Před infuzí CAR-T buněk podstoupí pacienti lymfodepleční chemoterapii založenou na fludarabinu a cyklofosfamidu. Chirurgická metoda: 1) Pacient je převezen na operační sál a je mu aplikována intravenózní anestezie nebo lokální anestezie. Provede se digitální rektální vyšetření a řiť je rozšířena, aby pojmula tři prsty. Genitálie a perineum jsou připraveny a sterilně zakryty. Do konečníku je zavedena ultrazvuková sonda; (2) Pod ultrazvukovou kontrolou jsou CAR-T buňky injikovány do prostaty nebo lokalizovaných lézí přes konečník nebo perineum; (3) Poté je TRUS sonda odstraněna z pacientova konečníku. |
|
Experimentální: "3+3" fáze eskalace dávky
Eskalace dávky bude provedena postupně ve dvou dávkových skupinách: 5×10⁷ CAR-T buněk a 1×10⁸ CAR-T buněk. S ohledem na zvláštnost buněčných přípravků je v každé dávkové skupině povolena fluktuace skutečné podávané dávky ±30 %. Každá dávková skupina bude nejprve zahrnovat 3 účastníky. Ve stejné dávkové skupině by interval mezi buněčnými infuzemi u prvních 2 účastníků neměl být kratší než 14 dní. Během eskalace dávky by interval mezi časem infuze posledního účastníka v každé dávkové úrovni a prvního účastníka v následující dávkové úrovni měl být alespoň 28 dní. Pokud nebude u všech účastníků ve stejné dávkové skupině pozorována dávkově limitující toxicita (DLT), dávka bude zvýšena na další úroveň. Pokud dojde k 1 případu DLT, budou do této dávkové skupiny zařazeni další 3 účastníci (celkem tedy 6 zařazených účastníků). Pokud nedojde k žádné nové DLT, dávka bude zvýšena na další úroveň. |
Před infuzí CAR-T buněk podstoupí pacienti lymfodepleční chemoterapii založenou na fludarabinu a cyklofosfamidu. Chirurgická metoda: 1) Pacient je převezen na operační sál a je mu aplikována intravenózní anestezie nebo lokální anestezie. Provede se digitální rektální vyšetření a řiť je rozšířena, aby pojmula tři prsty. Genitálie a perineum jsou připraveny a sterilně zakryty. Do konečníku je zavedena ultrazvuková sonda; (2) Pod ultrazvukovou kontrolou jsou CAR-T buňky injikovány do prostaty nebo lokalizovaných lézí přes konečník nebo perineum; (3) Poté je TRUS sonda odstraněna z pacientova konečníku. |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
DLT
Časové okno: 28 dní
|
nežádoucí příhody vyskytující se do 28 dnů po první infuzi, které souvisejí se studijním léčivem (určitě související, pravděpodobně související, případně související).
|
28 dní
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra odpovědi PSA50
Časové okno: 6 měsíců
|
Podíl účastníků s poklesem PSA o ≥50 % od výchozí hodnoty k nejnižší hodnotě PSA po výchozím měření, což musí být potvrzeno druhým po sobě jdoucím hodnocením PSA po minimálně 3 týdnech.
|
6 měsíců
|
|
DoPSA50 (doba trvání odpovědi PSA50)
Časové okno: 6 měsíců
|
Čas od data první zdokumentované odpovědi PSA50 (následně potvrzené) do data zdokumentované progrese PSA podle kritérií PCWG3 nebo úmrtí z jakékoli příčiny při nepřítomnosti progrese PSA.
|
6 měsíců
|
|
DRRPSA50 (trvalé míry odpovědi PSA50)
Časové okno: 6 měsíců
|
Procento účastníků s potvrzenou odpovědí PSA50 trvající alespoň 6 měsíců, s použitím počtu účastníků v hodnotitelné sadě PSA jako jmenovatele.
|
6 měsíců
|
|
TTPSAP50 (čas do progrese PSA50)
Časové okno: 6 měsíců
|
Čas od data první zdokumentované odpovědi PSA50 (následně potvrzené) do data zdokumentované progrese PSA podle kritérií PCWG3.
|
6 měsíců
|
|
Míra odpovědi PSA90
Časové okno: 6 měsíců
|
Podíl účastníků s poklesem PSA o ≥90 % od výchozí hodnoty k nejnižší hodnotě PSA po výchozím měření, což musí být potvrzeno druhým po sobě jdoucím hodnocením PSA po minimálně 3 týdnech.
|
6 měsíců
|
|
DoPSA90 (délka trvání odpovědi PSA90)
Časové okno: 6 měsíců
|
Doba od data první zdokumentované odezvy PSA90 (následně potvrzené) do data zdokumentované progrese PSA podle kritérií PCWG3 nebo úmrtí z jakékoli příčiny při nepřítomnosti progrese PSA.
|
6 měsíců
|
|
DRRPSA90 (trvalé míry odpovědi PSA90)
Časové okno: 6 měsíců
|
Procento účastníků s potvrzenou odpovědí PSA90 trvající alespoň 6 měsíců, přičemž jako jmenovatel se používá počet účastníků v sadě hodnotitelné pro PSA.
|
6 měsíců
|
|
TTPSAP90 (čas do progrese PSA90)
Časové okno: 6 měsíců
|
Čas od data první dokumentované odpovědi PSA90 (následně potvrzené) do data dokumentované progrese PSA podle kritérií PCWG3.
|
6 měsíců
|
|
ORR
Časové okno: 6 MĚSÍCŮ
|
Podíl pacientů dosahujících úplné remise (CR) nebo částečné remise (PR).
|
6 MĚSÍCŮ
|
|
DOR (Délka trvání odpovědi)
Časové okno: 6MĚSÍCŮ
|
Doba od počátečního dosažení částečné odpovědi (PR) nebo úplné odpovědi (CR) do výskytu progrese onemocnění nebo úmrtí.
|
6MĚSÍCŮ
|
|
DCR (Míra kontroly onemocnění)
Časové okno: 6 měsíců
|
Podíl pacientů dosahujících úplné remise (CR), částečné remise (PR) nebo stabilního onemocnění (SD).
|
6 měsíců
|
|
TTR (Čas do odezvy)
Časové okno: 6 měsíců
|
Čas od zahájení léčby do prvního dosažení částečné odpovědi (PR) nebo úplné odpovědi (CR).
|
6 měsíců
|
|
OS（Celkové přežití）
Časové okno: 6 měsíců
|
Čas od zahájení léčby do úmrtí z jakékoliv příčiny.
|
6 měsíců
|
|
rPFS (Radiografické přežití bez progrese)
Časové okno: 6 měsíců
|
Čas od zahájení léčby do radiologicky dokumentovaného progrese onemocnění nebo úmrtí.
|
6 měsíců
|
|
mFS
Časové okno: 6 měsíců
|
Čas od zahájení léčby do vzniku vzdálených metastáz nebo úmrtí.
|
6 měsíců
|
|
Doba přetrvávání CAR-T buněk in vivo
Časové okno: 6 měsíců
|
Čas od infuze buněk ACT#001-PSMA CAR-T do bodu, kdy již nelze detekovat buňky ACT#001-PSMA CAR-T v těle (se 2 po sobě jdoucími negativními výsledky testů), který je detekován metodami jako QPCR a průtoková cytometrie.
|
6 měsíců
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Podíl subpopulací imunitních buněk v periferní krvi
Časové okno: 28 DNÍ
|
V pěti pevných časových bodech – před lymfodeplecí, po lymfodepleci (před infuzí), po infuzi (D0/D1), při propuštění (např. D7) a D28 – stejně jako při nástupu CRS, aby se prozkoumala podíl podskupin imunitních buněk v periferní krvi
|
28 DNÍ
|
|
Podíl podskupin střevní mikrobioty
Časové okno: 28 DNÍ
|
Na pěti pevných časových bodech – před lymfodepleční terapií, po lymfodepleční terapii (před infuzí), po infuzi (D0/D1), při propuštění (např. D7) a D28 – a také při nástupu CRS prozkoumat podíl podskupin střevní mikrobioty ze vzorků stolice
|
28 DNÍ
|
|
Korelace mezi terapeutickým účinkem a hladinou PSA
Časové okno: 6 měsíců
|
Korelace mezi terapeutickým účinkem a hladinou PSA
|
6 měsíců
|
|
Korelace mezi terapeutickým účinkem a procentem histologické exprese PSMA
Časové okno: 6 měsíců
|
Korelace mezi terapeutickým účinkem a procentuálním vyjádřením histologické exprese PSMA
|
6 měsíců
|
|
Korelace mezi terapeutickým účinkem a stavem mutace HRR
Časové okno: 6 měsíců
|
Korelace mezi terapeutickým účinkem a statusem mutace HRR
|
6 měsíců
|
|
Korelace mezi terapeutickým účinkem a statusem dMMR/MSI-H
Časové okno: 6 měsíců
|
Korelace mezi terapeutickým účinkem a stavem dMMR/MSI-H
|
6 měsíců
|
|
Korelace mezi terapeutickým účinkem a předchozími léčebnými režimy
Časové okno: 6 měsíců
|
Korelace mezi terapeutickým účinkem a předchozími léčebnými režimy
|
6 měsíců
|
|
Korelace mezi terapeutickým účinkem a klasifikací onemocnění (mCRPC vs. nmCRPC)
Časové okno: 6 měsíců
|
Korelace mezi terapeutickým účinkem a klasifikací onemocnění (mCRPC vs. nmCRPC)
|
6 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- ACT#001
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .