Uno Studio Clinico che Valuta la Sicurezza e l'Efficacia dell'Iniezione Locale di Cellule T del Recettore dell'Antigene Chimerico ACT#001 nel Trattamento del Carcinoma Prostatico Resistente alla Castrazione
Uno Studio Clinico che Valuta la Sicurezza e l'Efficacia dell'Iniezione Locale di Cellule T del Recettore dell'Antigene Chimerico ACT#001 nel Trattamento del Carcinoma Prostatico Resistenti alla Castrazione
Panoramica dello studio
Stato
Descrizione dettagliata
Le cellule T con recettore chimerico dell'antigene (CAR) sono cellule T ingegnerizzate geneticamente che possono esprimere il gene CAR introdotto, che contiene molecole di segnalazione come frammenti di riconoscimento dell'antigene, molecole di attivazione del recettore delle cellule T e segnali co-stimolatori. Attualmente, nel campo dei tumori ematologici, le cellule CAR-T mirate al CD19 sono state clinicamente dimostrate efficaci nel trattamento delle neoplasie maligne delle cellule B. La FDA statunitense ne ha approvato l'uso per il trattamento delle neoplasie maligne delle cellule B CD19-positive recidivanti o refrattarie, con effetti terapeutici favorevoli. Tuttavia, rimangono sfide significative prima che la terapia CAR-T possa essere ampiamente applicata al trattamento dei tumori solidi. Ad esempio, il targeting aspecifico delle cellule CAR-T verso tessuti normali/non maligni ("tossicità on-target, off-tumor") può essere fatale. Infatti, la tossicità off-tumor verso polmoni, sostanza grigia cerebrale e muscolo cardiaco ha causato diversi decessi.
L'antigene di membrana prostatico-specifico (PSMA) è un antigene di superficie altamente espresso nel carcinoma prostatico. Oltre il 98% delle metastasi linfonodali e quasi tutte le metastasi ossee in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) esprimono altamente PSMA, rendendolo un bersaglio ideale per il trattamento del carcinoma prostatico. Abbiamo sviluppato una cellula CAR-T FB-PSMA termicamente attivata e regolata, mirata all'antigene del carcinoma prostatico PSMA. In vitro, il riscaldamento a 43°C può attivare l'espressione CAR senza compromettere la funzione cellulare. Dopo l'iniezione nel sito tumorale, le cellule di carcinoma prostatico che esprimono PSMA possono attivare le cellule CAR-T FB-PSMA e, attraverso un meccanismo di feedback, aumentare il livello di espressione delle molecole CAR, potenziando così l'effetto di uccisione del tumore. Una volta completata l'eliminazione del tumore, le molecole CAR si degradano gradualmente per garantire un livello di sicurezza più elevato. In un modello murino di xenotrapianti di carcinoma prostatico, le cellule CAR-T FB-PSMA hanno dimostrato significativi effetti antitumorali e una buona sicurezza.
Sulla base del suddetto background, pianifichiamo di condurre questa sperimentazione clinica, con l'obiettivo di esplorare un nuovo approccio immunoterapico in grado di controllare efficacemente il carcinoma prostatico, massimizzando al contempo la preservazione della funzione urogenitale e il controllo delle oligometastasi, affrontando così i bisogni insoddisfatti nell'attuale trattamento del carcinoma prostatico localizzato. Speriamo che attraverso questo studio possiamo fornire un'opzione terapeutica più sicura ed efficace per i pazienti con carcinoma prostatico, aprendo al contempo nuove possibilità per il futuro trattamento del cancro. Questo studio è progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia dell'iniezione locale di cellule T con recettore chimerico dell'antigene ACT#001 (ACT#001-PSMA CAR-T) nel trattamento del carcinoma prostatico resistente alla castrazione.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Prima fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
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Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, Cina, 310000
- The First Affiliated Hospital of Zhejiang University
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione
- comprensione di questo studio e firma volontaria del modulo di consenso informato;
- Età ≥ 18 anni;
- Tempo di sopravvivenza previsto di almeno 3 mesi;
- CRPC non metastatico (nmCRPC) (recidiva locale) o CRPC metastatico (mCRPC);
- continuare la terapia analogica GnRH;
- almeno una lesione valutabile secondo RECIST 1.1;
- Ha ricevuto almeno un tipo di nuova terapia endocrina;
- Tasso di espressione PSMA positivo > 10%;
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
- Buona funzione d'organo
- Frazione di Eiezione Ventricolare Sinistra (LVEF) > 50%;
- Saturazione di ossigeno > 92% senza supplementazione di ossigeno;
- accetta di utilizzare misure contraccettive efficaci
Criteri di esclusione
- Presenza di metastasi cerebrali;
- Trapianto d'organo o in attesa di trapianto d'organo;
- Versamenti sierosi di grande volume non controllati;
- Una storia di malattie autoimmuni;
- Una storia di aver ricevuto altre terapie cellulari o terapie cellulari geneticamente modificate (ad esempio, terapia TCR-T, terapia CAR-T);
- Una storia di aver ricevuto qualsiasi terapia mirata al PSMA;
- Necessità di terapia steroidea (eccetto la terapia sostitutiva fisiologica);
- Una storia di aver ricevuto immunoterapie;
- Una storia di malattie clinicamente significative del sistema nervoso centrale (SNC) (passate o presenti allo screening);
(12) Una storia di altri tumori maligni non trattati; (13) Partecipanti con gravi malattie cardiovascolari; (14) Malattie infettive attive; (15) Infezione attiva da virus dell'epatite B o dell'epatite C; (16) Infezione attiva da virus di Epstein-Barr (EBV) o citomegalovirus (CMV) (17) Intolleranza o allergia ai farmaci chemioterapici ciclofosfamide o fludarabina; (18) Nessun sito di iniezione accessibile; (19) Valutazione da parte dello sperimentatore che il partecipante non sia idoneo a partecipare a questo studio clinico.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Fase di esplorazione della dose con titolazione rapida
Sono 18×10⁶ cellule CAR-T, ed è previsto includere 1 partecipante. Se il partecipante non manifesta tossicità dose-limitante (DLT) o reazioni avverse di grado 2, la dose verrà aumentata al gruppo di 5×10⁷ cellule CAR-T per l'escalation di dose "3+3"; se il paziente sviluppa DLT o reazioni avverse di grado 2, verranno arruolati 2 partecipanti aggiuntivi e lo studio passerà al disegno tradizionale "3+3" per l'esplorazione della dose.
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Prima dell'infusione di cellule CAR-T, i soggetti riceveranno chemioterapia di linfodeplezione a base di fludarabina e ciclofosfamide. Metodo chirurgico: 1) Il paziente viene portato in sala operatoria e il metodo di anestesia è l'anestesia endovenosa o l'anestesia locale. Viene eseguito un esame rettale digitale e l'ano viene dilatato per accogliere tre dita. I genitali e il perineo vengono preparati e coperti in modo sterile. Una sonda ecografica viene inserita nel retto; (2) Sotto guida ecografica, le cellule CAR-T vengono iniettate nella prostata o nelle lesioni localizzate tramite il retto o il perineo; (3) Quindi, la sonda TRUS viene rimossa dal retto del paziente. |
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Sperimentale: fase di escalation della dose "3+3"
L'incremento della dose verrà condotto sequenzialmente in due gruppi di dosaggio: 5×10⁷ cellule CAR-T e 1×10⁸ cellule CAR-T. Considerando la particolarità delle preparazioni cellulari, la dose effettiva somministrata in ciascun gruppo di dosaggio può avere una fluttuazione di ±30%. Ogni gruppo di dosaggio arruolerà inizialmente 3 partecipanti. All'interno dello stesso gruppo di dosaggio, l'intervallo tra le infusioni cellulari per i primi 2 partecipanti non deve essere inferiore a 14 giorni. Durante l'incremento della dose, l'intervallo tra il tempo di infusione dell'ultimo partecipante in ciascun livello di dose e quello del primo partecipante nel livello di dose successivo deve essere di almeno 28 giorni. Se non viene osservata alcuna tossicità limitante la dose (DLT) in tutti i partecipanti dello stesso gruppo di dosaggio, la dose verrà aumentata al livello successivo. Se si verifica 1 caso di DLT, verranno arruolati 3 partecipanti aggiuntivi in questo gruppo di dosaggio (con un totale di 6 partecipanti arruolati). Se non si verifica una nuova DLT, la dose verrà aumentata al livello successivo. |
Prima dell'infusione di cellule CAR-T, i soggetti riceveranno chemioterapia di linfodeplezione a base di fludarabina e ciclofosfamide. Metodo chirurgico: 1) Il paziente viene portato in sala operatoria e il metodo di anestesia è l'anestesia endovenosa o l'anestesia locale. Viene eseguito un esame rettale digitale e l'ano viene dilatato per accogliere tre dita. I genitali e il perineo vengono preparati e coperti in modo sterile. Una sonda ecografica viene inserita nel retto; (2) Sotto guida ecografica, le cellule CAR-T vengono iniettate nella prostata o nelle lesioni localizzate tramite il retto o il perineo; (3) Quindi, la sonda TRUS viene rimossa dal retto del paziente. |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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DLT
Lasso di tempo: 28 giorni
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eventi avversi che si verificano entro 28 giorni dalla prima infusione correlati al farmaco dello studio (definitivamente correlati, probabilmente correlati, possibilmente correlati).
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28 giorni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Tasso di risposta PSA50
Lasso di tempo: 6 mesi
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La proporzione di partecipanti con una riduzione di ≥50% nel PSA dal basale al risultato post-basale di PSA più basso, che deve essere confermata da una seconda valutazione consecutiva del PSA dopo almeno 3 settimane.
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6 mesi
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DoPSA50 (durata della risposta PSA50)
Lasso di tempo: 6 mesi
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Il tempo dalla data della prima risposta PSA50 documentata (successivamente confermata) alla data della progressione PSA documentata secondo i criteri PCWG3 o morte per qualsiasi causa in assenza di progressione PSA.
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6 mesi
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DRRPSA50 (tassi di risposta PSA50 durevoli)
Lasso di tempo: 6 mesi
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La percentuale di partecipanti con una risposta PSA50 confermata della durata di almeno 6 mesi, utilizzando il numero di partecipanti nel set valutabile per PSA come denominatore.
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6 mesi
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TTPSAP50 (tempo alla progressione del PSA50)
Lasso di tempo: 6 mesi
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Il tempo dalla data della prima risposta PSA50 documentata (successivamente confermata) alla data della progressione del PSA documentata secondo i criteri PCWG3.
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6 mesi
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Tasso di risposta PSA90
Lasso di tempo: 6 Mesi
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La proporzione di partecipanti con una riduzione di ≥90% nel PSA dal basale al risultato di PSA post-basale più basso, che deve essere confermata da una seconda valutazione consecutiva del PSA dopo almeno 3 settimane.
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6 Mesi
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DoPSA90 (durata della risposta PSA90)
Lasso di tempo: 6 mesi
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Il tempo dalla data della prima risposta documentata di PSA90 (successivamente confermata) alla data della progressione documentata del PSA secondo i criteri PCWG3 o morte per qualsiasi causa in assenza di progressione del PSA.
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6 mesi
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DRRPSA90 (tassi di risposta PSA90 duraturi)
Lasso di tempo: 6 mesi
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La percentuale di partecipanti con una risposta PSA90 confermata della durata di almeno 6 mesi, utilizzando il numero di partecipanti nell'insieme valutabile per PSA come denominatore.
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6 mesi
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TTPSAP90 (tempo alla progressione del PSA90)
Lasso di tempo: 6 mesi
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Il tempo dalla data della prima risposta documentata di PSA90 (successivamente confermata) alla data della progressione documentata del PSA secondo i criteri PCWG3.
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6 mesi
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ORR
Lasso di tempo: 6 MESI
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La proporzione di pazienti che raggiungono la risposta completa (CR) o la risposta parziale (PR).
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6 MESI
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DOR（Durata della Risposta）
Lasso di tempo: 6MESI
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La durata dal raggiungimento iniziale della risposta parziale (PR) o della risposta completa (CR) fino al verificarsi della progressione della malattia o del decesso.
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6MESI
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DCR (Tasso di Controllo della Malattia)
Lasso di tempo: 6mesi
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La proporzione di pazienti che ottengono una risposta completa (CR), una risposta parziale (PR) o una malattia stabile (SD).
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6mesi
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TTR (Time to Response)
Lasso di tempo: 6mesi
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Il tempo dall'inizio del trattamento al primo raggiungimento della risposta parziale (PR) o della risposta completa (CR).
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6mesi
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OS（Sopravvivenza Globale）
Lasso di tempo: 6 mesi
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Il tempo dall'inizio del trattamento alla morte per qualsiasi causa.
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6 mesi
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rPFS (Sopravvivenza Libera da Progressione Radiografica)
Lasso di tempo: 6 mesi
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Il tempo dall'inizio del trattamento alla progressione della malattia documentata radiologicamente o alla morte.
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6 mesi
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mFS
Lasso di tempo: 6 mesi
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Il tempo dall'inizio del trattamento allo sviluppo di metastasi a distanza o alla morte.
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6 mesi
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Tempo di persistenza in vivo delle cellule CAR-T
Lasso di tempo: 6 mesi
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Il tempo che intercorre dall'infusione delle cellule ACT#001-PSMA CAR-T al punto in cui le cellule ACT#001-PSMA CAR-T non possono più essere rilevate nell'organismo (con 2 risultati di test consecutivi negativi), rilevato mediante metodi come QPCR e citometria a flusso.
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6 mesi
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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La proporzione di sottogruppi di cellule immunitarie nel sangue periferico
Lasso di tempo: 28 GIORNI
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A cinque momenti fissi - pre-linfodeplezione, post-linfodeplezione (pre-infusione), post-infusione (D0/D1), dimissione (ad esempio, D7) e D28 - così come all'esordio della CRS, per esplorare la proporzione di sottogruppi di cellule immunitarie nel sangue periferico
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28 GIORNI
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La proporzione dei sottogruppi del microbiota intestinale
Lasso di tempo: 28 GIORNI
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A cinque momenti temporali fissi - prima della linfodeplezione, dopo la linfodeplezione (pre-infusione), dopo l'infusione (D0/D1), alla dimissione (ad esempio, D7) e a D28 - nonché all'insorgenza della CRS per esplorare la proporzione di sottogruppi del microbiota intestinale da campioni di feci
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28 GIORNI
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La correlazione tra effetto terapeutico e livello di PSA
Lasso di tempo: 6 mesi
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La correlazione tra effetto terapeutico e livello di PSA
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6 mesi
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La correlazione tra effetto terapeutico e percentuale di espressione istologica del PSMA
Lasso di tempo: 6 mesi
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La correlazione tra effetto terapeutico e percentuale di espressione istologica del PSMA
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6 mesi
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La correlazione tra effetto terapeutico e stato di mutazione HRR
Lasso di tempo: 6 mesi
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La correlazione tra effetto terapeutico e stato di mutazione HRR
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6 mesi
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La correlazione tra effetto terapeutico e stato dMMR/MSI-H
Lasso di tempo: 6 mesi
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La correlazione tra effetto terapeutico e stato dMMR/MSI-H
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6 mesi
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La correlazione tra l'effetto terapeutico e i precedenti regimi di trattamento
Lasso di tempo: 6 mesi
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La correlazione tra effetto terapeutico e regimi di trattamento precedenti
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6 mesi
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La correlazione tra effetto terapeutico e classificazione della malattia (mCRPC vs. nmCRPC)
Lasso di tempo: 6 mesi
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La correlazione tra l'effetto terapeutico e la classificazione della malattia (mCRPC vs. nmCRPC)
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6 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- ACT#001
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Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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