En klinisk studie som utvärderar säkerheten och effektiviteten av lokal injektion av ACT#001 CAR-T-celler i behandlingen av kastrationsresistent prostatacancer
En klinisk studie som utvärderar säkerheten och effektiviteten av lokal injektion av ACT#001 CAR-T-celler vid behandling av kastrationsresistent prostatacancer
Studieöversikt
Status
Betingelser
Detaljerad beskrivning
Kimeriska antigenreceptor (CAR) T-celler är genetiskt modifierade T-celler som kan uttrycka det införda CAR-genet, som innehåller signalmolekyler såsom antigenigenkänningsfragment, T-cellreceptoraktiveringsmolekyler och kostimulatoriska signaler. För närvarande, inom området för hematologiska tumörer, har CD19-riktade CAR-T-celler kliniskt bevisats effektivt behandla B-cellsmaligniteter. US FDA har godkänt deras användning för behandling av återfallande eller refraktära CD19-positiva B-cellsmaligniteter, med gynnsamma terapeutiska effekter. Dock kvarstår betydande utmaningar innan CAR-T-terapi kan tillämpas i stor skala för behandling av solida tumörer. Till exempel kan den icke-specifika riktningen av CAR-T-celler mot normala/icke-maligna vävnader ("on-target, off-tumor toxicitet") vara dödlig. Faktiskt har off-tumor toxicitet mot lungor, cerebral grå substans och hjärtmuskel orsakat flera dödsfall.
Prostataspecifikt membranet antigen (PSMA) är ett ytantigen som högt uttrycks i prostatacancer. Över 98% av lymfkörtelmetastaser och nästan alla benmetastaser hos patienter med kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) uttrycker högt PSMA, vilket gör det till ett idealiskt mål för prostatacancerbehandling. Vi har utvecklat en termiskt aktiverad och reglerad FB-PSMA CAR-T-cell som riktar sig mot prostatacancerantigenet PSMA. In vitro kan uppvärmning vid 43°C aktivera CAR-uttryck utan att försämra cellfunktion. Efter injektion i tumörplatsen kan PSMA-uttryckande prostatacancerceller aktivera FB-PSMA CAR-T-celler och, genom en feedbackmekanism, öka uttrycksnivån av CAR-molekyler, vilket därmed förstärker tumördödande effekten. När tumöreliminering är slutförd kommer CAR-molekyler gradvis att nedbrytas för att ge en högre säkerhetsnivå. I en musmodell av prostatacancerxenograft har FB-PSMA CAR-T-celler visat betydande antitumöreffekter och god säkerhet.
Baserat på ovanstående bakgrund planerar vi att genomföra denna kliniska prövning, med syfte att utforska ett nytt immunterapeutiskt tillvägagångssätt som effektivt kan kontrollera prostatacancer samtidigt som man maximerar bevarandet av urogenital funktion och kontrollen av oligometastaser, och därigenom adressera de otillfredsställda behoven i den nuvarande behandlingen av lokal prostatacancer. Vi hoppas att genom denna studie kunna erbjuda ett säkrare och effektivare behandlingsalternativ för prostatacancerpatienter, samtidigt som vi öppnar upp nya möjligheter för framtida cancerbehandling. Denna studie är utformad för att utvärdera säkerheten och effektiviteten av lokal injektion av ACT#001 kimeriska antigenreceptor T-celler (ACT#001-PSMA CAR-T) i behandlingen av kastrationsresistent prostatacancer.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Tidig fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, Kina, 310000
- The First Affiliated Hospital of Zhejiang University
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier
- förståelse för denna studie och frivilligt undertecknar informerat samtycke;
- Ålder ≥ 18 år;
- Förväntad överlevnadstid på minst 3 månader;
- icke-metastatisk CRPC (nmCRPC) (lokal återkomst) eller metastatisk CRPC (mCRPC);
- fortsatt GnRH-analogterapi;
- minst en utvärderbar lesion enligt RECIST 1.1;
- Har erhållit minst en typ av ny endokrin terapi;
- PSMA positiv expressionshastighet > 10%;
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
- Bra organfunktion
- Vänster kammarutstötningsfraktion (LVEF) > 50%;
- Syremättnad > 92% utan syretillskott;
- samsas om att använda effektiva preventivmedel
Exklusionskriterier
- Förekomst av hjärnmetastas;
- Organtransplantation eller väntande organtransplantation;
- Okontrollerade stora volymer serösa hålighetsutgjutningar;
- En historia av autoimmuna sjukdomar;
- En historia av att ha erhållit andra cellterapier eller genetiskt modifierade cellterapier (t.ex. TCR-T-terapi, CAR-T-terapi);
- En historia av att ha erhållit någon PSMA-målinriktad terapi;
- Behov av steroidterapi (förutom fysiologisk substitutionsbehandling);
- En historia av att ha erhållit immunterapier;
- En historia av kliniskt signifikanta centrala nervsystemets (CNS) sjukdomar (antingen tidigare eller nuvarande vid screening);
(12) En historia av andra obehandlade maligna tumörer; (13) Deltagare med allvarliga kardiovaskulära sjukdomar; (14) Aktiva infektionssjukdomar; (15) Aktiv hepatit B eller hepatit C-virusinfektion; (16) Aktiv Epstein-Barr-virus (EBV) eller cytomegalovirus (CMV)-infektion (17) Oförmåga eller allergi mot cyklofosfamid eller fludarabin kemoterapeutiska läkemedel; (18) Inga tillgängliga injektionsplatser; (19) Bedömning av forskaren att deltagaren är olämplig för deltagande i denna kliniska studie.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Sekventiell tilldelning
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Snabb titreringsdosexploreringsfas
Det är 18×10⁶ CAR-T-celler, och det är planerat att inkludera 1 deltagare. Om deltagaren inte upplever någon dosbegränsande toxicitet (DLT) eller grad 2-biverkningar kommer dosen att eskaleras till 5×10⁷ CAR-T-celler-gruppen för "3+3"-doseskaleringen; om patienten utvecklar DLT eller grad 2-biverkningar kommer ytterligare 2 deltagare att rekryteras, och studien kommer att byta till den traditionella "3+3"-designen för dosutforskning.
|
Före CAR-T-cellinfusion kommer försökspersonerna att få lymfdepleterande kemoterapi baserad på fludarabin och cyklofosfamid. Kirurgisk metod: 1) Patienten förs till operationsrummet, och anestesimetoden är intravenös anestesi eller lokalbedövning. En digital rektalundersökning utförs, och anus dilateras för att rymma tre fingrar. Könsorganen och perineum prepareras och täcks på ett sterilt sätt. En ultraljudsprob införs i rektum; (2) Under ultraljudsledning injiceras CAR-T-celler i prostatan eller lokala lesioner via rektum eller perineum; (3) Sedan tas TRUS-proben bort från patientens rektum. |
|
Experimentell: "3+3" doseskaleringsfas
Dosupptrappning kommer att genomföras sekventiellt i två dosgrupper: 5×10⁷ CAR-T-celler och 1×10⁸ CAR-T-celler. Varje dosgrupp kommer initialt att inkludera 3 deltagare. |
Före CAR-T-cellinfusion kommer försökspersonerna att få lymfdepleterande kemoterapi baserad på fludarabin och cyklofosfamid. Kirurgisk metod: 1) Patienten förs till operationsrummet, och anestesimetoden är intravenös anestesi eller lokalbedövning. En digital rektalundersökning utförs, och anus dilateras för att rymma tre fingrar. Könsorganen och perineum prepareras och täcks på ett sterilt sätt. En ultraljudsprob införs i rektum; (2) Under ultraljudsledning injiceras CAR-T-celler i prostatan eller lokala lesioner via rektum eller perineum; (3) Sedan tas TRUS-proben bort från patientens rektum. |
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
DLT
Tidsram: 28 dagar
|
biverkningar som inträffar inom 28 dagar efter den första infusionen och som är relaterade till studieläkemedlet (definitivt relaterade, troligen relaterade, möjligen relaterade).
|
28 dagar
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
PSA50-svarsfrekvens
Tidsram: 6 månader
|
Andelen deltagare med en minskning på ≥50 % i PSA från baslinjen till det lägsta PSA-resultatet efter baslinjen, vilket måste bekräftas av en andra på varandra följande PSA-bedömning efter minst 3 veckor.
|
6 månader
|
|
DoPSA50 (varaktighet för PSA50-respons)
Tidsram: 6 månader
|
Tiden från datumet för första dokumenterade PSA50-svar (sedermera bekräftat) till datumet för dokumenterad PSA-progression enligt PCWG3-kriterier eller död av vilken orsak som helst i avsaknad av PSA-progression.
|
6 månader
|
|
DRRPSA50 (varaktiga PSA50-svarsfrekvenser)
Tidsram: 6 månader
|
Andelen deltagare med en bekräftad PSA50-respons som varar minst 6 månader, med antalet deltagare i PSA-utvärderingsgruppen som nämnare.
|
6 månader
|
|
TTPSAP50 (tid till PSA50-progression)
Tidsram: 6 månader
|
Tiden från datumet för den första dokumenterade PSA50-responsen (som senare bekräftades) till datumet för dokumenterad PSA-progression enligt PCWG3-kriterier.
|
6 månader
|
|
PSA90-svarsfrekvens
Tidsram: 6 månader
|
Andelen deltagare med en minskning på ≥90 % i PSA från baslinjen till det lägsta PSA-värdet efter baslinjen, vilket måste bekräftas med en andra på varandra följande PSA-bedömning efter minst 3 veckor.
|
6 månader
|
|
DoPSA90 (varaktighet av PSA90-respons)
Tidsram: 6 månader
|
Tiden från datumet för första dokumenterade PSA90-svar (som därefter bekräftades) till datumet för dokumenterad PSA-progression enligt PCWG3-kriterier eller dödsfall av vilken orsak som helst i avsaknad av PSA-progression.
|
6 månader
|
|
DRRPSA90 (varaktiga PSA90-svarsfrekvenser)
Tidsram: 6 månader
|
Andelen deltagare med en bekräftad PSA90-respons som varar minst 6 månader, med antalet deltagare i den PSA-utvärderbara gruppen som nämnare.
|
6 månader
|
|
TTPSAP90 (tid till PSA90-progression)
Tidsram: 6 månader
|
Tiden från datumet för den första dokumenterade PSA90-responsen (sedermera bekräftad) till datumet för dokumenterad PSA-progression enligt PCWG3-kriterierna.
|
6 månader
|
|
ORR
Tidsram: 6 MÅNADER
|
Andelen patienter som uppnår komplett respons (CR) eller partiell respons (PR).
|
6 MÅNADER
|
|
SVR (Duration of Response)
Tidsram: 6MÅNADER
|
Tiden från den första uppnådda partiella responsen (PR) eller fullständiga responsen (CR) till förekomsten av sjukdomsprogression eller död.
|
6MÅNADER
|
|
DCR (Disease Control Rate)
Tidsram: 6 månader
|
Andelen patienter som uppnår komplett respons (CR), partiell respons (PR) eller stabil sjukdom (SD).
|
6 månader
|
|
TTR (Time to Response)
Tidsram: 6 månader
|
Tiden från behandlingsstart till den första uppnåendet av partiell respons (PR) eller komplett respons (CR).
|
6 månader
|
|
OS (Övergripande överlevnad)
Tidsram: 6 månader
|
Tiden från behandlingsstart till död av vilken orsak som helst.
|
6 månader
|
|
rPFS (Radiografiskt progressionsfritt överlevnad)
Tidsram: 6 månader
|
Tiden från behandlingsstart till radiologiskt dokumenterad sjukdomsprogression eller död.
|
6 månader
|
|
mFS
Tidsram: 6 månader
|
Tiden från behandlingsstart till utveckling av avlägsen metastas eller död.
|
6 månader
|
|
In vivo-persistens av CAR-T-celler
Tidsram: 6 månader
|
Tiden från infusion av ACT#001-PSMA CAR-T-celler till den tidpunkt då ACT#001-PSMA CAR-T-celler inte längre kan detekteras i kroppen (med 2 på varandra följande negativa testresultat), vilket detekteras med metoder som QPCR och flödescytometri.
|
6 månader
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Andelen immuncellsundersättningar i perifert blod
Tidsram: 28 DAGAR
|
Vid fem fasta tidpunkter - före lymfodepletion, efter lymfodepletion (före infusion), efter infusion (D0/D1), utskrivning (t.ex. D7) och D28 - samt vid insjuknande i CRS, för att undersöka andelen immuncellsunderuppsättningar i perifert blod
|
28 DAGAR
|
|
Andelen undergrupper av tarmmikrobiotan
Tidsram: 28 DAGAR
|
Vid fem fasta tidpunkter - före lymfodepletering, efter lymfodepletering (före infusion), efter infusion (D0/D1), utskrivning (t.ex. D7) och D28 - samt vid insjuknande i CRS för att undersöka andelen undergrupper av tarmmikrobiotan från avföringsprov
|
28 DAGAR
|
|
Korrelationen mellan terapeutisk effekt och PSA-nivå
Tidsram: 6 månader
|
Korrelationen mellan terapeutisk effekt och PSA-nivå
|
6 månader
|
|
Korrelationen mellan terapeutisk effekt och procent av histologiskt PSMA-uttryck
Tidsram: 6 månader
|
Korrelationen mellan terapeutisk effekt och procentandel histologisk PSMA-uttryck
|
6 månader
|
|
Korrelationen mellan terapeutisk effekt och HRR-mutationsstatus
Tidsram: 6 månader
|
Korrelationen mellan terapeutisk effekt och HRR-mutationsstatus
|
6 månader
|
|
Korrelationen mellan terapeutisk effekt och dMMR/MSI-H-status
Tidsram: 6 månader
|
Korrelationen mellan terapeutisk effekt och dMMR/MSI-H status
|
6 månader
|
|
Korrelationen mellan terapeutisk effekt och tidigare behandlingsregimer
Tidsram: 6 månader
|
Korrelationen mellan terapeutisk effekt och tidigare behandlingsregimer
|
6 månader
|
|
Korrelationen mellan terapeutisk effekt och sjukdomsklassificering (mCRPC vs. nmCRPC)
Tidsram: 6 månader
|
Sambandet mellan terapeutisk effekt och sjukdomsklassificering (mCRPC vs. nmCRPC)
|
6 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- ACT#001
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .