Um Estudo Clínico a Avaliar a Segurança e Eficácia da Injeção Local de Células T do Recetor de Antígeno Quimérico ACT#001 no Tratamento do Cancro da Próstata Resistente à Castração
Um Estudo Clínico a Avaliar a Segurança e Eficácia da Injeção Local de Células T com Recetores de Antigénio Quimérico ACT#001 no Tratamento do Cancro da Próstata Resistente à Castração
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
As células T com recetor de antigénio quimérico (CAR) são células T geneticamente modificadas que podem expressar o gene CAR introduzido, o qual contém moléculas de sinalização, como fragmentos de reconhecimento de antigénio, moléculas de ativação do recetor de células T e sinais coestimulatórios. Atualmente, no campo dos tumores hematológicos, as células CAR-T direcionadas ao CD19 foram clinicamente comprovadas como eficazes no tratamento de neoplasias de células B. A FDA dos EUA aprovou a sua utilização para o tratamento de neoplasias de células B CD19-positivas recidivantes ou refractárias, com efeitos terapêuticos favoráveis. No entanto, persistem desafios significativos antes que a terapia CAR-T possa ser amplamente aplicada ao tratamento de tumores sólidos. Por exemplo, a direção não específica das células CAR-T para tecidos normais/não malignos ("toxicidade on-target, off-tumor") pode ser fatal. De facto, a toxicidade off-tumor para os pulmões, substância cinzenta cerebral e músculo cardíaco resultou em várias mortes.
O antigénio de membrana específico da próstata (PSMA) é um antigénio de superfície altamente expresso no cancro da próstata. Mais de 98% das metástases ganglionares e quase todas as metástases ósseas em doentes com cancro da próstata resistente à castração (CRPC) expressam altamente o PSMA, tornando-o um alvo ideal para o tratamento do cancro da próstata. Desenvolvemos uma célula CAR-T FB-PSMA termicamente ativada e regulada que direciona o antigénio de cancro da próstata PSMA. In vitro, o aquecimento a 43°C pode ativar a expressão do CAR sem prejudicar a função celular. Após a injeção no local do tumor, as células de cancro da próstata que expressam PSMA podem ativar as células CAR-T FB-PSMA e, através de um mecanismo de retroalimentação, aumentar o nível de expressão das moléculas CAR, melhorando assim o efeito de eliminação do tumor. Uma vez concluída a eliminação do tumor, as moléculas CAR degradar-se-ão gradualmente para proporcionar um nível mais elevado de segurança. Num modelo murino de xenógrafos de cancro da próstata, as células CAR-T FB-PSMA demonstraram efeitos antitumorais significativos e boa segurança.
Com base no exposto, planeamos realizar este ensaio clínico, com o objetivo de explorar uma nova abordagem imunoterapêutica que possa controlar eficazmente o cancro da próstata, maximizando simultaneamente a preservação da função urogenital e o controlo das oligometástases, abordando assim as necessidades não satisfeitas no tratamento atual do cancro da próstata local. Esperamos que, através deste estudo, possamos fornecer uma opção de tratamento mais segura e eficaz para doentes com cancro da próstata, ao mesmo tempo que abrimos novas possibilidades para o futuro tratamento do cancro. Este estudo foi concebido para avaliar a segurança e eficácia da injeção local de células T com recetor de antigénio quimérico ACT#001 (ACT#001-PSMA CAR-T) no tratamento do cancro da próstata resistente à castração.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase inicial 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
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Zhejiang
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Hangzhou, Zhejiang, China, 310000
- The First Affiliated Hospital of Zhejiang University
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão
- compreensão deste estudo e assinatura voluntária do formulário de consentimento informado;
- Idade ≥ 18 anos;
- Tempo de sobrevida esperado de pelo menos 3 meses;
- CRPC não metastático (nmCRPC) (recidiva local) ou CRPC metastático (mCRPC);
- continuação da terapia com análogos de GnRH;
- pelo menos uma lesão avaliável de acordo com RECIST 1.1;
- Ter recebido pelo menos um tipo de nova terapia endócrina;
- Taxa de expressão PSMA positiva > 10%;
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
- Boa função orgânica
- Fracção de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) > 50%;
- Saturação de oxigénio > 92% sem suplementação de oxigénio;
- concordar em usar medidas contracetivas eficazes
Critérios de Exclusão
- Presença de metástase cerebral;
- Transplante de órgãos ou transplante de órgãos pendente;
- Efusões de cavidade serosa de grande volume não controladas;
- História de doenças autoimunes;
- História de receber outras terapias celulares ou terapias celulares geneticamente modificadas (por exemplo, terapia TCR-T, terapia CAR-T);
- História de receber qualquer terapia direcionada a PSMA;
- Necessidade de terapia com esteroides (exceto para terapia de substituição fisiológica);
- História de receber imunoterapias;
- História de doenças clinicamente significativas do sistema nervoso central (SNC) (passadas ou presentes no rastreio);
(12) História de outros tumores malignos não tratados; (13) Participantes com doenças cardiovasculares graves; (14) Doenças infeciosas ativas; (15) Infeção ativa por vírus da hepatite B ou hepatite C; (16) Infeção ativa por vírus de Epstein-Barr (EBV) ou citomegalovírus (CMV) (17) Intolerância ou alergia a fármacos quimioterapêuticos de ciclofosfamida ou fludarabina; (18) Sem locais de injeção acessíveis; (19) Avaliação pelo investigador de que o participante não é adequado para participar neste estudo clínico.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Fase de exploração de dose com titulação rápida
São 18×10⁶ células CAR-T, e está planeado incluir 1 participante. Se o participante não apresentar toxicidade limitante de dose (TLD) ou reacções adversas de grau 2, a dose será escalada para o grupo de 5×10⁷ células CAR-T para a escalada de dose "3+3"; se o doente desenvolver TLD ou reacções adversas de grau 2, serão recrutados 2 participantes adicionais, e o estudo mudará para o desenho tradicional "3+3" para exploração de dose.
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Antes da infusão de células CAR-T, os sujeitos receberão quimioterapia de linfodepleção à base de fludarabina e ciclofosfamida. Método cirúrgico: 1) O paciente é levado para a sala de operações, e o método de anestesia é anestesia intravenosa ou anestesia local. É realizado um exame retal digital, e o ânus é dilatado para acomodar três dedos. Os genitais e o períneo são preparados e cobertos de forma estéril. Uma sonda de ultrassom é inserida no reto; (2) Sob orientação de ultrassom, as células CAR-T são injetadas na próstata ou lesões localizadas através do reto ou períneo; (3) Em seguida, a sonda TRUS é removida do reto do paciente. |
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Experimental: fase de escalada de dose "3+3"
A escalada de doses será realizada sequencialmente em dois grupos de dose: 5×10⁷ células CAR-T e 1×10⁸ células CAR-T. Tendo em conta a particularidade das preparações celulares, a dose real de administração em cada grupo de dose pode ter uma flutuação de ±30%. Cada grupo de dose recrutará primeiro 3 participantes. Dentro do mesmo grupo de dose, o intervalo entre as infusões de células para os primeiros 2 participantes não deve ser inferior a 14 dias. Durante a escalada de doses, o intervalo entre o momento da infusão do último participante em cada nível de dose e o do primeiro participante no próximo nível de dose deve ser de pelo menos 28 dias. Se não for observada toxicidade limitante de dose (TLD) em todos os participantes dentro do mesmo grupo de dose, a dose será escalada para o nível seguinte. Se ocorrer 1 caso de TLD, serão recrutados 3 participantes adicionais neste grupo de dose (com um total de 6 participantes recrutados). Se não ocorrer nova TLD, a dose será escalada para o nível seguinte. |
Antes da infusão de células CAR-T, os sujeitos receberão quimioterapia de linfodepleção à base de fludarabina e ciclofosfamida. Método cirúrgico: 1) O paciente é levado para a sala de operações, e o método de anestesia é anestesia intravenosa ou anestesia local. É realizado um exame retal digital, e o ânus é dilatado para acomodar três dedos. Os genitais e o períneo são preparados e cobertos de forma estéril. Uma sonda de ultrassom é inserida no reto; (2) Sob orientação de ultrassom, as células CAR-T são injetadas na próstata ou lesões localizadas através do reto ou períneo; (3) Em seguida, a sonda TRUS é removida do reto do paciente. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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DLT
Prazo: 28 dias
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eventos adversos ocorridos dentro de 28 dias após a primeira infusão que estão relacionados com o medicamento do estudo (definitivamente relacionados, provavelmente relacionados, possivelmente relacionados).
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28 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de resposta PSA50
Prazo: 6 meses
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A proporção de participantes com uma redução de ≥50% no PSA desde a linha de base até ao resultado de PSA mais baixo após a linha de base, que precisa de ser confirmada por uma segunda avaliação consecutiva de PSA após pelo menos 3 semanas.
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6 meses
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DoPSA50 (duração da resposta PSA50)
Prazo: 6 meses
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O tempo desde a data da primeira resposta PSA50 documentada (posteriormente confirmada) até à data da progressão PSA documentada de acordo com os critérios PCWG3 ou morte por qualquer causa na ausência de progressão PSA.
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6 meses
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DRRPSA50 (taxas de resposta PSA50 duradouras)
Prazo: 6 meses
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A percentagem de participantes com uma resposta PSA50 confirmada com duração de pelo menos 6 meses, utilizando o número de participantes no conjunto avaliável de PSA como denominador.
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6 meses
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TTPSAP50 (tempo até progressão do PSA50)
Prazo: 6 meses
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O tempo desde a data da primeira resposta documentada de PSA50 (posteriormente confirmada) até à data da progressão documentada do PSA de acordo com os critérios PCWG3.
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6 meses
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Taxa de resposta PSA90
Prazo: 6 Meses
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A proporção de participantes com uma redução de ≥90% no PSA desde a linha de base até ao resultado mais baixo de PSA após a linha de base, que precisa de ser confirmada por uma segunda avaliação consecutiva de PSA após pelo menos 3 semanas.
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6 Meses
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DoPSA90 (duração da resposta PSA90)
Prazo: 6 meses
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O tempo desde a data da primeira resposta PSA90 documentada (posteriormente confirmada) até à data de progressão do PSA documentada de acordo com os critérios PCWG3 ou morte por qualquer causa na ausência de progressão do PSA.
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6 meses
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DRRPSA90 (taxas de resposta duradoura PSA90)
Prazo: 6 meses
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A percentagem de participantes com uma resposta PSA90 confirmada com duração de pelo menos 6 meses, utilizando o número de participantes no conjunto avaliável de PSA como denominador.
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6 meses
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TTPSAP90 (tempo até progressão para PSA90)
Prazo: 6 meses
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O tempo desde a data da primeira resposta documentada de PSA90 (posteriormente confirmada) até à data da progressão documentada do PSA segundo os critérios PCWG3.
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6 meses
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TRG
Prazo: 6 MESES
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A proporção de doentes que alcançam resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR).
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6 MESES
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DOR (Duração da Resposta)
Prazo: 6MESES
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A duração desde a obtenção inicial de resposta parcial (PR) ou resposta completa (CR) até à ocorrência de progressão da doença ou morte.
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6MESES
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DCR (Taxa de Controlo da Doença)
Prazo: 6 meses
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A proporção de doentes que atingem resposta completa (CR), resposta parcial (PR) ou doença estável (SD).
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6 meses
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TTR (Tempo até à Resposta)
Prazo: 6 meses
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O período desde o início do tratamento até à primeira obtenção de resposta parcial (PR) ou resposta completa (CR).
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6 meses
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OS（Sobrevivência Global）
Prazo: 6 meses
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O tempo desde o início do tratamento até à morte por qualquer causa.
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6 meses
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rPFS (Sobrevivência Livre de Progressão Radiológica)
Prazo: 6 meses
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O tempo desde o início do tratamento até à progressão da doença documentada radiologicamente ou morte.
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6 meses
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mFS
Prazo: 6 meses
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O tempo desde o início do tratamento até ao desenvolvimento de metástases à distância ou morte.
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6 meses
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Tempo de persistência in vivo de células CAR-T
Prazo: 6 meses
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O tempo desde a infusão das células ACT#001-PSMA CAR-T até ao momento em que as células ACT#001-PSMA CAR-T deixam de ser detetadas no corpo (com 2 resultados de teste negativos consecutivos), que é detetado por métodos como QPCR e citometria de fluxo.
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6 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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A proporção de subconjuntos de células imunitárias no sangue periférico
Prazo: 28 DIAS
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Em cinco momentos fixos - pré-linfodepleção, pós-linfodepleção (pré-infusão), pós-infusão (D0/D1), alta (por exemplo, D7) e D28 - bem como no início da CRS, para explorar a proporção de subconjuntos de células imunitárias no sangue periférico
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28 DIAS
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A proporção de subgrupos da microbiota intestinal
Prazo: 28 DIAS
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Em cinco momentos fixos - antes da linfodepleção, após a linfodepleção (pré-infusão), após a infusão (D0/D1), alta (por exemplo, D7) e D28 - bem como no início da SRC para explorar a proporção de subgrupos da microbiota intestinal a partir de amostras de fezes
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28 DIAS
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A correlação entre o efeito terapêutico e o nível de PSA
Prazo: 6 meses
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A correlação entre o efeito terapêutico e o nível de PSA
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6 meses
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A correlação entre o efeito terapêutico e a percentagem de expressão histológica do PSMA
Prazo: 6 meses
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A correlação entre o efeito terapêutico e a percentagem de expressão histológica de PSMA
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6 meses
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A correlação entre o efeito terapêutico e o estado da mutação HRR
Prazo: 6 meses
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A correlação entre o efeito terapêutico e o estado da mutação HRR
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6 meses
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A correlação entre o efeito terapêutico e o estado dMMR/MSI-H
Prazo: 6 meses
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A correlação entre o efeito terapêutico e o estado dMMR/MSI-H
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6 meses
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A correlação entre o efeito terapêutico e os regimes de tratamento anteriores
Prazo: 6 meses
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A correlação entre o efeito terapêutico e os regimes de tratamento anteriores
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6 meses
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A correlação entre o efeito terapêutico e a classificação da doença (mCRPC vs. nmCRPC)
Prazo: 6 meses
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A correlação entre o efeito terapêutico e a classificação da doença (mCRPC vs. nmCRPC)
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6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- ACT#001
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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