Une étude clinique évaluant la sécurité et l'efficacité de l'injection locale de cellules T à récepteur d'antigène chimérique ACT#001 dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration
Une étude clinique évaluant la sécurité et l'efficacité de l'injection locale de cellules T à récepteur antigénique chimérique ACT#001 dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Les cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR) sont des cellules T génétiquement modifiées qui peuvent exprimer le gène CAR introduit, contenant des molécules de signalisation telles que des fragments de reconnaissance antigénique, des molécules d'activation du récepteur des cellules T et des signaux de co-stimulation. Actuellement, dans le domaine des tumeurs hématologiques, les cellules CAR-T ciblant le CD19 ont été cliniquement prouvées pour traiter efficacement les tumeurs malignes des cellules B. La FDA américaine a approuvé leur utilisation pour traiter les tumeurs malignes des cellules B CD19-positives récidivantes ou réfractaires, avec des effets thérapeutiques favorables. Cependant, des défis importants subsistent avant que la thérapie CAR-T puisse être largement appliquée au traitement des tumeurs solides. Par exemple, le ciblage non spécifique des cellules CAR-T vers les tissus normaux/non malins (« toxicité on-target, off-tumor ») peut être fatal. En fait, la toxicité off-tumor au niveau des poumons, de la substance grise cérébrale et du muscle cardiaque a entraîné de nombreux décès.
L'antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) est un antigène de surface fortement exprimé dans le cancer de la prostate. Plus de 98 % des métastases ganglionnaires et presque toutes les métastases osseuses chez les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) expriment fortement le PSMA, ce qui en fait une cible idéale pour le traitement du cancer de la prostate. Nous avons développé une cellule CAR-T FB-PSMA thermiquement activée et régulée ciblant l'antigène PSMA du cancer de la prostate. In vitro, un chauffage à 43 °C peut activer l'expression du CAR sans altérer la fonction cellulaire. Après injection sur le site tumoral, les cellules de cancer de la prostate exprimant le PSMA peuvent activer les cellules CAR-T FB-PSMA et, grâce à un mécanisme de rétroaction, augmenter le niveau d'expression des molécules CAR, améliorant ainsi l'effet de destruction tumorale. Une fois l'élimination de la tumeur terminée, les molécules CAR se dégraderont progressivement pour assurer un niveau de sécurité plus élevé. Dans un modèle murin de xénogreffes de cancer de la prostate, les cellules CAR-T FB-PSMA ont démontré des effets antitumoraux significatifs et une bonne sécurité.
Sur la base de ce contexte, nous prévoyons de mener cet essai clinique, visant à explorer une nouvelle approche immunothérapeutique capable de contrôler efficacement le cancer de la prostate tout en maximisant la préservation de la fonction urogénitale et le contrôle des oligométastases, répondant ainsi aux besoins non satisfaits dans le traitement actuel du cancer localisé de la prostate. Nous espérons qu'à travers cette étude, nous pourrons offrir une option de traitement plus sûre et plus efficace pour les patients atteints d'un cancer de la prostate, tout en ouvrant de nouvelles possibilités pour le futur traitement du cancer. Cette étude est conçue pour évaluer la sécurité et l'efficacité de l'injection locale de cellules T à récepteur antigénique chimérique ACT#001 (ACT#001-PSMA CAR-T) dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Première phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Zhejiang
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Hangzhou, Zhejiang, Chine, 310000
- The First Affiliated Hospital of Zhejiang University
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion
- compréhension de cette étude et signature volontaire du formulaire de consentement éclairé ;
- Âgé ≥ 18 ans ;
- Durée de survie prévue d'au moins 3 mois ;
- CRPC non métastatique (nmCRPC) (récidive locale) ou CRPC métastatique (mCRPC) ;
- continuer l'analogue de la GnRH ;
- au moins une lésion évaluable selon RECIST 1.1 ;
- A reçu au moins un type de nouvelle thérapie endocrinienne ;
- Taux d'expression PSMA positif > 10 % ;
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 ;
- Bonne fonction organique
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 % ;
- Saturation en oxygène > 92 % sans supplémentation en oxygène ;
- accepte d'utiliser des mesures contraceptives efficaces
Critères d'exclusion
- Présence de métastases cérébrales ;
- Transplantation d'organe ou transplantation d'organe en attente ;
- Épanchements séreux de grand volume non contrôlés ;
- Antécédents de maladies auto-immunes ;
- Antécédents de recevoir d'autres thérapies cellulaires ou thérapies cellulaires génétiquement modifiées (par exemple, thérapie TCR-T, thérapie CAR-T) ;
- Antécédents de recevoir toute thérapie ciblant le PSMA ;
- Nécessité d'une thérapie par stéroïdes (sauf pour la thérapie de remplacement physiologique) ;
- Antécédents de recevoir des immunothérapies ;
- Antécédents de maladies cliniquement significatives du système nerveux central (SNC) (passées ou présentes au moment du dépistage) ;
(12) Antécédents d'autres tumeurs malignes non traitées ; (13) Participants atteints de maladies cardiovasculaires sévères ; (14) Maladies infectieuses actives ; (15) Infection active par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C ; (16) Infection active par le virus d'Epstein-Barr (EBV) ou le cytomégalovirus (CMV) (17) Intolérance ou allergie aux médicaments chimiothérapeutiques cyclophosphamide ou fludarabine ; (18) Aucun site d'injection accessible ; (19) Évaluation par l'investigateur que le participant n'est pas adapté pour participer à cette étude clinique.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Phase d'exploration de dose par titration rapide
Il s'agit de 18×10⁶ cellules CAR-T, et il est prévu d'inclure 1 participant. Si le participant ne présente aucune toxicité limitant la dose (TLD) ou de réactions indésirables de grade 2, la dose sera augmentée au groupe de 5×10⁷ cellules CAR-T pour l'escalade de dose « 3+3 » ; si le patient développe une TLD ou des réactions indésirables de grade 2, 2 participants supplémentaires seront recrutés, et l'étude passera à la conception traditionnelle « 3+3 » pour l'exploration de dose.
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Avant la perfusion de cellules CAR-T, les sujets recevront une chimiothérapie de lymphodéplétion à base de fludarabine et de cyclophosphamide. Méthode chirurgicale : 1) Le patient est conduit en salle d'opération, et la méthode d'anesthésie est une anesthésie intraveineuse ou une anesthésie locale. Un examen rectal numérique est effectué, et l'anus est dilaté pour accueillir trois doigts. Les organes génitaux et le périnée sont préparés et recouverts de manière stérile. Une sonde échographique est insérée dans le rectum ; (2) Sous guidage échographique, les cellules CAR-T sont injectées dans la prostate ou les lésions localisées par voie rectale ou périnéale ; (3) Ensuite, la sonde TRUS est retirée du rectum du patient. |
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Expérimental: "3+3" phase d'escalade de dose
L'escalade de dose sera réalisée séquentiellement dans deux groupes de dose : 5×10⁷ cellules CAR-T et 1×10⁸ cellules CAR-T. Compte tenu de la particularité des préparations cellulaires, la dose d'administration réelle dans chaque groupe de dose est autorisée à avoir une fluctuation de ±30 %. Chaque groupe de dose recrutera d'abord 3 participants. Au sein du même groupe de dose, l'intervalle entre les perfusions cellulaires pour les 2 premiers participants ne doit pas être inférieur à 14 jours. Pendant l'escalade de dose, l'intervalle entre le temps de perfusion du dernier participant à chaque niveau de dose et celui du premier participant au niveau de dose suivant doit être d'au moins 28 jours.Si aucune toxicité limitant la dose (TLD) n'est observée chez tous les participants du même groupe de dose, la dose sera augmentée au niveau suivant. Si 1 cas de TLD survient, 3 participants supplémentaires seront recrutés dans ce groupe de dose (avec un total de 6 participants recrutés). Si aucune nouvelle TLD ne survient, la dose sera augmentée au niveau suivant. |
Avant la perfusion de cellules CAR-T, les sujets recevront une chimiothérapie de lymphodéplétion à base de fludarabine et de cyclophosphamide. Méthode chirurgicale : 1) Le patient est conduit en salle d'opération, et la méthode d'anesthésie est une anesthésie intraveineuse ou une anesthésie locale. Un examen rectal numérique est effectué, et l'anus est dilaté pour accueillir trois doigts. Les organes génitaux et le périnée sont préparés et recouverts de manière stérile. Une sonde échographique est insérée dans le rectum ; (2) Sous guidage échographique, les cellules CAR-T sont injectées dans la prostate ou les lésions localisées par voie rectale ou périnéale ; (3) Ensuite, la sonde TRUS est retirée du rectum du patient. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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DLT
Délai: 28 jours
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événements indésirables survenant dans les 28 jours suivant la première perfusion qui sont liés au médicament de l'étude (définitivement lié, probablement lié, possiblement lié).
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28 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse PSA50
Délai: 6 mois
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La proportion de participants ayant une réduction de ≥50 % du PSA par rapport à la valeur initiale jusqu'au résultat de PSA le plus bas après la valeur initiale, qui doit être confirmée par une deuxième évaluation consécutive du PSA après au moins 3 semaines.
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6 mois
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DoPSA50 (durée de la réponse PSA50)
Délai: 6 mois
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Le délai entre la date de la première réponse documentée de PSA50 (confirmée ultérieurement) et la date de progression documentée du PSA selon les critères PCWG3 ou le décès de toute cause en l'absence de progression du PSA.
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6 mois
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DRRPSA50 (taux de réponse PSA50 durable)
Délai: 6 mois
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Le pourcentage de participants avec une réponse PSA50 confirmée durant au moins 6 mois, en utilisant le nombre de participants dans l'ensemble évaluable PSA comme dénominateur.
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6 mois
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TTPSAP50 (temps jusqu'à la progression PSA50)
Délai: 6 mois
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Le délai entre la date de la première réponse PSA50 documentée (confirmée ultérieurement) et la date de la progression PSA documentée selon les critères PCWG3.
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6 mois
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Taux de réponse PSA90
Délai: 6 Mois
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La proportion de participants avec une réduction de ≥90 % du PSA par rapport à la valeur initiale jusqu'au résultat de PSA post-initial le plus bas, qui doit être confirmée par une deuxième évaluation consécutive du PSA après au moins 3 semaines.
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6 Mois
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DoPSA90 (durée de la réponse PSA90)
Délai: 6 mois
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Le temps écoulé entre la date de la première réponse PSA90 documentée (confirmée ultérieurement) et la date de la progression PSA documentée selon les critères PCWG3 ou le décès de toute cause en l'absence de progression PSA.
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6 mois
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DRRPSA90 (taux de réponse PSA90 durable)
Délai: 6 mois
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Le pourcentage de participants avec une réponse PSA90 confirmée durant au moins 6 mois, en utilisant le nombre de participants dans l'ensemble évaluable du PSA comme dénominateur.
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6 mois
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TTPSAP90 (temps jusqu'à la progression du PSA90)
Délai: 6 mois
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Le délai entre la date de la première réponse PSA90 documentée (confirmée ultérieurement) et la date de la progression du PSA documentée selon les critères PCWG3.
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6 mois
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Taux de réponse objectif
Délai: 6 MOIS
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La proportion de patients atteignant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP).
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6 MOIS
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DOR (Durée de la réponse)
Délai: 6MOIS
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La durée entre la première obtention d'une réponse partielle (PR) ou d'une réponse complète (CR) et la survenue d'une progression de la maladie ou du décès.
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6MOIS
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DCR (Taux de contrôle de la maladie)
Délai: 6mois
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La proportion de patients atteignant une réponse complète (RC), une réponse partielle (RP) ou une maladie stable (MS).
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6mois
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TTR (Temps jusqu'à la réponse)
Délai: 6 mois
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Le délai entre le début du traitement et la première réalisation d'une réponse partielle (PR) ou d'une réponse complète (CR).
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6 mois
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OS（Survie Globale）
Délai: 6 mois
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Le temps entre l'initiation du traitement et le décès, quelle qu'en soit la cause.
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6 mois
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rPFS (Survie Sans Progression Radiographique)
Délai: 6 mois
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Le délai entre l'initiation du traitement et la progression de la maladie documentée radiologiquement ou le décès.
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6 mois
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mFS
Délai: 6 mois
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Le temps entre l'initiation du traitement et le développement de métastases à distance ou le décès.
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6 mois
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Durée de persistance in vivo des cellules CAR-T
Délai: 6 mois
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Le délai entre la perfusion des cellules ACT#001-PSMA CAR-T et le moment où les cellules ACT#001-PSMA CAR-T ne peuvent plus être détectées dans l'organisme (avec 2 résultats de test négatifs consécutifs), détecté par des méthodes telles que la QPCR et la cytométrie en flux.
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6 mois
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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La proportion de sous-ensembles de cellules immunitaires dans le sang périphérique
Délai: 28 JOURS
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À cinq moments fixes - avant la lymphodéplétion, après la lymphodéplétion (pré-infusion), après l'infusion (J0/J1), à la sortie (par exemple, J7) et à J28 - ainsi qu'au début du SRC, pour explorer la proportion de sous-populations de cellules immunitaires dans le sang périphérique
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28 JOURS
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La proportion de sous-groupes du microbiote intestinal
Délai: 28 JOURS
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À cinq moments fixes - avant la lymphodéplétion, après la lymphodéplétion (pré-perfusion), après la perfusion (J0/J1), à la sortie (par exemple, J7), et à J28 - ainsi qu'au début du CRS pour explorer la proportion des sous-groupes du microbiote intestinal à partir d'échantillons de selles
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28 JOURS
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La corrélation entre l'effet thérapeutique et le niveau de PSA
Délai: 6 mois
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La corrélation entre l'effet thérapeutique et le niveau de PSA
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6 mois
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La corrélation entre l'effet thérapeutique et le pourcentage d'expression histologique du PSMA
Délai: 6 mois
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La corrélation entre l'effet thérapeutique et le pourcentage d'expression histologique du PSMA
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6 mois
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La corrélation entre l'effet thérapeutique et le statut de mutation HRR
Délai: 6 mois
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La corrélation entre l'effet thérapeutique et le statut de mutation HRR
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6 mois
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La corrélation entre l'effet thérapeutique et le statut dMMR/MSI-H
Délai: 6 mois
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La corrélation entre l'effet thérapeutique et le statut dMMR/MSI-H
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6 mois
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La corrélation entre l'effet thérapeutique et les régimes de traitement antérieurs
Délai: 6 mois
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La corrélation entre l'effet thérapeutique et les régimes de traitement antérieurs
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6 mois
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La corrélation entre l'effet thérapeutique et la classification de la maladie (mCRPC vs. nmCRPC)
Délai: 6 mois
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La corrélation entre l'effet thérapeutique et la classification de la maladie (mCRPC vs. nmCRPC)
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6 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- ACT#001
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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