Een klinische studie naar de veiligheid en werkzaamheid van lokale injectie van ACT#001 chimeer antigeenreceptor T-cellen bij de behandeling van castratieresistente prostaatkanker
Studie Overzicht
Toestand
Gedetailleerde beschrijving
Chimere Antigen Receptor (CAR) T-cellen zijn genetisch gemodificeerde T-cellen die het geïntroduceerde CAR-gen kunnen tot expressie brengen, dat signaalmoleculen bevat zoals antigeenherkenningsfragmenten, T-celreceptoractivatiemoleculen en co-stimulerende signalen. Momenteel is op het gebied van hematologische tumoren klinisch bewezen dat CD19-gerichte CAR-T-cellen effectief B-celmaligniteiten kunnen behandelen. De Amerikaanse FDA heeft hun gebruik goedgekeurd voor de behandeling van recidiverende of refractaire CD19-positieve B-celmaligniteiten, met gunstige therapeutische effecten. Er blijven echter aanzienlijke uitdagingen bestaan voordat CAR-T-therapie op grote schaal kan worden toegepast voor de behandeling van solide tumoren. De niet-specifieke targeting van CAR-T-cellen naar normale/niet-kwaadaardige weefsels ("on-target, off-tumor toxiciteit") kan bijvoorbeeld fataal zijn. In feite heeft off-tumor toxiciteit voor de longen, grijze stof in de hersenen en hartspier tot meerdere sterfgevallen geleid.
Prostaat-specifiek membraanantigeen (PSMA) is een oppervlakte-antigeen dat sterk tot expressie komt in prostaatkanker. Meer dan 98% van de lymfekliermetastasen en bijna alle botmetastasen bij patiënten met castratieresistente prostaatkanker (CRPC) brengen PSMA sterk tot expressie, waardoor het een ideaal doelwit is voor de behandeling van prostaatkanker. We hebben een thermisch geactiveerde en gereguleerde FB-PSMA CAR-T-cel ontwikkeld die zich richt op het prostaatkankerantigeen PSMA. In vitro kan verwarming bij 43°C CAR-expressie activeren zonder de celfunctie te beschadigen. Na injectie op de tumorplaats kunnen PSMA-exprimerende prostaatkankercellen FB-PSMA CAR-T-cellen activeren en, via een feedbackmechanisme, het expressieniveau van CAR-moleculen verhogen, waardoor het tumor-dodende effect wordt versterkt. Zodra de tumor is geëlimineerd, zullen CAR-moleculen geleidelijk afbreken om een hoger veiligheidsniveau te bieden. In een muismodel van prostaatkanker-xenotransplantaten hebben FB-PSMA CAR-T-cellen significante anti-tumoreffecten en goede veiligheid aangetoond.
Op basis van de bovenstaande achtergrond zijn we van plan deze klinische studie uit te voeren, met als doel een nieuwe immunotherapeutische benadering te verkennen die prostaatkanker effectief kan controleren en tegelijkertijd het behoud van urogenitale functie en de controle van oligometastasen maximaliseert, waardoor wordt voorzien in de onvervulde behoeften in de huidige behandeling van lokale prostaatkanker. We hopen dat we door deze studie een veiliger en effectievere behandelingsoptie kunnen bieden voor prostaatkankerpatiënten, terwijl we nieuwe mogelijkheden openen voor toekomstige kankerbehandeling. Deze studie is ontworpen om de veiligheid en effectiviteit te evalueren van lokale injectie van ACT#001 chimere antigeenreceptor T-cellen (ACT#001-PSMA CAR-T) bij de behandeling van castratieresistente prostaatkanker.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Vroege fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, China, 310000
- The First Affiliated Hospital of Zhejiang University
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Insluitingscriteria
- begrip van deze studie en vrijwillig ondertekening van de geïnformeerde toestemmingsverklaring;
- Leeftijd ≥ 18 jaar;
- Verwachte overlevingstijd van minimaal 3 maanden;
- niet-uitgezaaid CRPC (nmCRPC) (lokale recidief) of uitgezaaid CRPC (mCRPC);
- voortzetting van GnRH-analoogtherapie;
- minstens één evalueerbare laesie volgens RECIST 1.1;
- Heeft minstens één type nieuwe endocriene therapie ontvangen;
- PSMA positieve expressiepercentage > 10%;
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
- Goede orgaanfunctie
- Linker Ventrikel Ejectie Fractie (LVEF) > 50%;
- Zuurstofsaturatie > 92% zonder zuurstofsuppletie;
- gaat akkoord met het gebruik van effectieve anticonceptiemaatregelen
Uitsluitingscriteria
- Aanwezigheid van hersenmetastase;
- Orgaantransplantatie of in afwachting van orgaantransplantatie;
- Ongereguleerde grote-volume sereuze holte-effusies;
- Een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten;
- Een voorgeschiedenis van het ontvangen van andere celtherapieën of genetisch gemodificeerde celtherapieën (bijv. TCR-T therapie, CAR-T therapie);
- Een voorgeschiedenis van het ontvangen van PSMA-gerichte therapie;
- Behoefte aan steroïdtherapie (behalve voor fysiologische vervangingstherapie);
- Een voorgeschiedenis van het ontvangen van immunotherapieën;
- Een voorgeschiedenis van klinisch significante centrale zenuwstelsel (CZS) aandoeningen (zowel in het verleden als aanwezig bij screening);
(12) Een voorgeschiedenis van andere onbehandelde kwaadaardige tumoren; (13) Deelnemers met ernstige cardiovasculaire aandoeningen; (14) Actieve infectieziekten; (15) Actieve hepatitis B of hepatitis C virusinfectie; (16) Actieve Epstein-Barr virus (EBV) of cytomegalovirus (CMV) infectie (17) Intolerantie of allergie voor cyclofosfamide of fludarabine chemotherapeutische geneesmiddelen; (18) Geen toegankelijke injectieplaatsen; (19) Beoordeling door de onderzoeker dat de deelnemer niet geschikt is voor deelname aan deze klinische studie.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Fase van snelle titratie en dosisverkenningsperiode
Het betreft 18×10⁶ CAR-T-cellen en het is gepland om 1 deelnemer op te nemen. Als de deelnemer geen dosisbeperkende toxiciteit (DLT) of graad 2 bijwerkingen ervaart, wordt de dosis verhoogd naar de 5×10⁷ CAR-T-cellen groep voor de "3+3" dosisescalatie; als de patiënt DLT of graad 2 bijwerkingen ontwikkelt, worden er 2 extra deelnemers ingeschreven en schakelt de studie over naar het traditionele "3+3" ontwerp voor dosisverkenning.
|
Voorafgaand aan de CAR-T-celinfusie krijgen proefpersonen lymfodepletiechemotherapie op basis van fludarabine en cyclofosfamide. Chirurgische methode: 1) De patiënt wordt naar de operatiekamer gebracht en de anesthesiemethode is intraveneuze anesthesie of lokale anesthesie. Er wordt een digitaal rectaal onderzoek uitgevoerd en de anus wordt verwijd om drie vingers te accommoderen. De geslachtsdelen en het perineum worden voorbereid en op steriele wijze afgedekt. Een echografie-sonde wordt in het rectum ingebracht; (2) Onder echogeleiding worden CAR-T-cellen via het rectum of perineum in de prostaat of gelokaliseerde laesies geïnjecteerd; (3) Vervolgens wordt de TRUS-sonde uit het rectum van de patiënt verwijderd. |
|
Experimenteel: "3+3" dosisescalatiefase
Dose-escalatie wordt sequentieel uitgevoerd in twee doseringsgroepen: 5×10⁷ CAR-T-cellen en 1×10⁸ CAR-T-cellen. Gezien de bijzonderheid van celpreparaten is een fluctuatie van ±30% in de werkelijke toedieningsdosis in elke doseringsgroep toegestaan. Elke doseringsgroep zal eerst 3 deelnemers inschrijven. Binnen dezelfde doseringsgroep mag het interval tussen celinfusies voor de eerste 2 deelnemers niet minder dan 14 dagen bedragen. Tijdens de dosis-escalatie moet het interval tussen de infusietijd van de laatste deelnemer in elk dosisniveau en die van de eerste deelnemer in het volgende dosisniveau minimaal 28 dagen zijn. Als er bij alle deelnemers binnen dezelfde doseringsgroep geen dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt waargenomen, wordt de dosis verhoogd naar het volgende niveau. Als er 1 geval van DLT optreedt, worden er 3 extra deelnemers ingeschreven in deze doseringsgroep (met in totaal 6 ingeschreven deelnemers). Als er geen nieuwe DLT optreedt, wordt de dosis verhoogd naar het volgende niveau. |
Voorafgaand aan de CAR-T-celinfusie krijgen proefpersonen lymfodepletiechemotherapie op basis van fludarabine en cyclofosfamide. Chirurgische methode: 1) De patiënt wordt naar de operatiekamer gebracht en de anesthesiemethode is intraveneuze anesthesie of lokale anesthesie. Er wordt een digitaal rectaal onderzoek uitgevoerd en de anus wordt verwijd om drie vingers te accommoderen. De geslachtsdelen en het perineum worden voorbereid en op steriele wijze afgedekt. Een echografie-sonde wordt in het rectum ingebracht; (2) Onder echogeleiding worden CAR-T-cellen via het rectum of perineum in de prostaat of gelokaliseerde laesies geïnjecteerd; (3) Vervolgens wordt de TRUS-sonde uit het rectum van de patiënt verwijderd. |
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
DLT
Tijdsspanne: 28 dagen
|
ongewenste voorvallen die binnen 28 dagen na de eerste infusie optreden en gerelateerd zijn aan het studie medicijn (zeker gerelateerd, waarschijnlijk gerelateerd, mogelijk gerelateerd).
|
28 dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
PSA50-responspercentage
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Het aandeel deelnemers met een vermindering van ≥50% in PSA ten opzichte van de basislijn tot het laagste PSA-resultaat na de basislijn, dat moet worden bevestigd door een tweede opeenvolgende PSA-beoordeling na ten minste 3 weken.
|
6 maanden
|
|
DoPSA50 (duur van PSA50-respons)
Tijdsspanne: 6 maanden
|
De tijd vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde PSA50-respons (later bevestigd) tot de datum van gedocumenteerde PSA-progressie volgens PCWG3-criteria of overlijden door welke oorzaak dan ook bij afwezigheid van PSA-progressie.
|
6 maanden
|
|
DRRPSA50 (duurzame PSA50 responspercentages)
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Het percentage deelnemers met een bevestigde PSA50-respons die minstens 6 maanden aanhoudt, waarbij het aantal deelnemers in de PSA-evalueerbare set als de noemer wordt gebruikt.
|
6 maanden
|
|
TTPSAP50 (tijd tot PSA50-progressie)
Tijdsspanne: 6 maanden
|
De tijd vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde PSA50-respons (vervolgens bevestigd) tot de datum van gedocumenteerde PSA-progressie volgens PCWG3-criteria.
|
6 maanden
|
|
PSA90-responspercentage
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Het aandeel deelnemers met een verlaging van ≥90% in PSA van de basislijn tot de laagste PSA-waarde na de basislijn, die bevestigd moet worden door een tweede opeenvolgende PSA-beoordeling na ten minste 3 weken.
|
6 maanden
|
|
DoPSA90 (duur van PSA90 respons)
Tijdsspanne: 6 maanden
|
De tijd vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde PSA90-respons (vervolgens bevestigd) tot de datum van gedocumenteerde PSA-progressie volgens PCWG3-criteria of overlijden door welke oorzaak dan ook bij afwezigheid van PSA-progressie.
|
6 maanden
|
|
DRRPSA90 (duurzame PSA90-responspercentages)
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Het percentage deelnemers met een bevestigde PSA90-respons die minstens 6 maanden aanhoudt, waarbij het aantal deelnemers in de PSA-evalueerbare set als de noemer wordt gebruikt.
|
6 maanden
|
|
TTPSAP90 (tijd tot PSA90 progressie)
Tijdsspanne: 6 maanden
|
De tijd vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde PSA90-respons (vervolgens bevestigd) tot de datum van gedocumenteerde PSA-progressie volgens PCWG3-criteria.
|
6 maanden
|
|
ORR
Tijdsspanne: 6 MAANDEN
|
Het aandeel patiënten dat een complete respons (CR) of partiële respons (PR) bereikt.
|
6 MAANDEN
|
|
DOR (Duur van respons)
Tijdsspanne: 6MAANDEN
|
De duur vanaf het eerste bereiken van een gedeeltelijke respons (PR) of volledige respons (CR) tot het optreden van ziekteprogressie of overlijden.
|
6MAANDEN
|
|
DCR (Ziektecontrolepercentage)
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Het aandeel patiënten dat een volledige respons (CR), gedeeltelijke respons (PR) of stabiele ziekte (SD) bereikt.
|
6 maanden
|
|
TTR (Time to Response)
Tijdsspanne: 6 maanden
|
De tijd vanaf het begin van de behandeling tot het eerste bereiken van partiële respons (PR) of complete respons (CR).
|
6 maanden
|
|
OS（Overall Survival）
Tijdsspanne: 6 maanden
|
De tijd vanaf het starten van de behandeling tot overlijden door welke oorzaak dan ook.
|
6 maanden
|
|
rPFS (Radiografische Progressievrije Overleving)
Tijdsspanne: 6 maanden
|
De tijd vanaf het begin van de behandeling tot radiologisch gedocumenteerde ziekteprogressie of overlijden.
|
6 maanden
|
|
mFS
Tijdsspanne: 6 maanden
|
De tijd vanaf het begin van de behandeling tot het ontstaan van uitzaaiingen op afstand of overlijden.
|
6 maanden
|
|
In vivo persistentietijd van CAR-T-cellen
Tijdsspanne: 6 maanden
|
De tijd vanaf de infusie van ACT#001-PSMA CAR-T-cellen tot het moment waarop ACT#001-PSMA CAR-T-cellen niet meer in het lichaam kunnen worden gedetecteerd (met 2 opeenvolgende negatieve testresultaten), wat wordt gedetecteerd door methoden zoals QPCR en flowcytometrie.
|
6 maanden
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
De proportie van immuuncelsubpopulaties in perifeer bloed
Tijdsspanne: 28 DAGEN
|
Op vijf vaste tijdstippen - voor lymfodepletie, na lymfodepletie (voor infusie), na infusie (D0/D1), ontslag (bijv. D7) en D28 - evenals bij het ontstaan van CRS, om het aandeel van immuuncelsubpopulaties in perifeer bloed te onderzoeken
|
28 DAGEN
|
|
Het aandeel van subgroepen van de darmmicrobiota
Tijdsspanne: 28 DAGEN
|
Op vijf vaste tijdstippen - vóór lymfodepletie, na lymfodepletie (vóór infusie), na infusie (D0/D1), ontslag (bijv. D7) en D28 - evenals bij het ontstaan van CRS om het aandeel van subgroepen van de darmmicrobiota uit ontlastingsmonsters te onderzoeken
|
28 DAGEN
|
|
De correlatie tussen therapeutisch effect en PSA-niveau
Tijdsspanne: 6 maanden
|
De correlatie tussen therapeutisch effect en PSA-niveau
|
6 maanden
|
|
De correlatie tussen therapeutisch effect en percentage van histologische PSMA-expressie
Tijdsspanne: 6 maanden
|
De correlatie tussen therapeutisch effect en percentage van histologische PSMA-expressie
|
6 maanden
|
|
De correlatie tussen therapeutisch effect en HRR-mutatiestatus
Tijdsspanne: 6 maanden
|
De correlatie tussen therapeutisch effect en HRR-mutatiestatus
|
6 maanden
|
|
De correlatie tussen therapeutisch effect en dMMR/MSI-H status
Tijdsspanne: 6 maanden
|
De correlatie tussen therapeutisch effect en dMMR/MSI-H status
|
6 maanden
|
|
De correlatie tussen therapeutisch effect en eerdere behandelingsregimes
Tijdsspanne: 6 maanden
|
De correlatie tussen therapeutisch effect en eerdere behandelingsregimes
|
6 maanden
|
|
De correlatie tussen therapeutisch effect en ziekteclassificatie (mCRPC vs. nmCRPC)
Tijdsspanne: 6 maanden
|
De correlatie tussen therapeutisch effect en ziekteclassificatie (mCRPC vs. nmCRPC)
|
6 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- ACT#001
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .