En klinisk undersøgelse, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af lokal injektion af ACT#001 chimære antigenreceptor T-celler i behandlingen af kastrationsresistent prostatakræft
En klinisk undersøgelse, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af lokal injektion af ACT#001 CAR-T-celler i behandlingen af kastrationsresistent prostatakræft
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Chimeriske Antigen Receptor (CAR) T-celler er genetisk modificerede T-celler, der kan udtrykke det introducerede CAR-gen, som indeholder signalmolekyler såsom antigen-genkendelsesfragmenter, T-celle receptor aktiveringsmolekyler og co-stimulatoriske signaler. I øjeblikket er CD19-målrettede CAR-T-celler inden for hæmatologiske tumorer klinisk bevist til effektivt at behandle B-celle maligniteter. Den amerikanske FDA har godkendt deres brug til behandling af recidiverende eller refraktære CD19-positive B-celle maligniteter med favorable terapeutiske effekter. Dog forbliver betydelige udfordringer, før CAR-T-terapi kan anvendes bredt til solid tumorbehandling. For eksempel kan den ikke-specifikke målretning af CAR-T-celler mod normale/ikke-maligne væv ("on-target, off-tumor toksicitet") være dødelig. Faktisk har off-tumor toksicitet mod lunger, cerebral grå substans og hjertemuskel forårsaget flere dødsfald.
Prostataspecifikt membranantigen (PSMA) er et overfladeantigen højt udtrykt i prostatakræft. Over 98% af lymfeknudemetastaser og næsten alle knoglemetastaser hos patienter med kastrationsresistent prostatakræft (CRPC) udtrykker PSMA højt, hvilket gør det til et ideelt mål for prostatakræftbehandling. Vi har udviklet en termisk aktiveret og reguleret FB-PSMA CAR-T-celle, der målretter prostatakræftantigenet PSMA. In vitro kan opvarmning ved 43°C aktivere CAR-udtryk uden at skade cellefunktionen. Efter injektion på tumorsiden kan PSMA-udtrykkende prostatakræftceller aktivere FB-PSMA CAR-T-celler og gennem en feedback-mekanisme øge udtryksniveauet af CAR-molekyler, hvilket forstærker tumor-dræbende effekt. Når tumoreliminering er fuldført, vil CAR-molekyler gradvist nedbrydes for at give et højere sikkerhedsniveau. I en musemodel af prostatakræft xenotransplantater har FB-PSMA CAR-T-celler vist signifikante anti-tumor effekter og god sikkerhed.
Baseret på ovenstående baggrund planlægger vi at gennemføre denne kliniske prøve, med det formål at udforske en ny immunterapeutisk tilgang, der effektivt kan kontrollere prostatakræft samtidig med at maksimere bevarelsen af urogenital funktion og kontrollen af oligometastaser, og derved imødekomme de uopfyldte behov i den nuværende behandling af lokal prostatakræft. Vi håber, at vi gennem denne undersøgelse kan tilbyde et sikrere og mere effektivt behandlingsalternativ for prostatakræftpatienter, samtidig med at vi åbner for nye muligheder for fremtidig kræftbehandling. Denne undersøgelse er designet til at evaluere sikkerheden og effektiviteten af lokal injektion af ACT#001 chimeriske antigen receptor T-celler (ACT#001-PSMA CAR-T) i behandlingen af kastrationsresistent prostatakræft.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Tidlig fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, Kina, 310000
- The First Affiliated Hospital of Zhejiang University
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier
- forståelse af denne undersøgelse og frivilligt underskriver det informerede samtykke;
- Alder ≥ 18 år;
- Forventet overlevelsesstid på mindst 3 måneder;
- ikke-metastatisk CRPC (nmCRPC) (lokal recidiv) eller metastatisk CRPC (mCRPC);
- fortsæt GnRH-analog terapi;
- mindst én vurderingsdygtig læsion ifølge RECIST 1.1;
- Har modtaget mindst én type ny endokrin terapi;
- PSMA positiv ekspressionsrate > 10%;
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
- God organfunktion
- Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) > 50%;
- Iltsaturation > 92% uden ilttilskud;
- enig i at bruge effektive præventionsforanstaltninger
Eksklusionskriterier
- Tilstedeværelse af hjerne-metastase;
- Organtransplantation eller ventende organtransplantation;
- Ukontrolleret storvolumen serøs huleeffusioner;
- En historie med autoimmunsygdomme;
- En historie med at have modtaget andre cellete rapier eller genetisk modificerede cellete rapier (f.eks. TCR-T terapi, CAR-T terapi);
- En historie med at have modtaget enhver PSMA-målrettet terapi;
- Behov for steroidterapi (undtagen fysiologisk erstatningsterapi);
- En historie med at have modtaget immunoterapier;
- En historie med klinisk signifikant central nervesystem (CNS) sygdomme (enten tidligere eller nuværende ved screening);
(12) En historie med andre ubehandlede ondartede tumorer; (13) Deltagere med alvorlige hjerte-karsygdomme; (14) Aktive infektionssygdomme; (15) Aktiv hepatitis B eller hepatitis C virusinfektion; (16) Aktiv Epstein-Barr virus (EBV) eller cytomegalovirus (CMV) infektion (17) Intolerance eller allergi over for cyclophosphamid eller fludarabin kemoterapeutiske lægemidler; (18) Ingen tilgængelige injektionssteder; (19) Vurdering af undersøgeren, at deltageren er uegnet til deltagelse i denne kliniske undersøgelse.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Sekventiel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Hurtig titreringsdosis udforskning fase
Det er 18×10⁶ CAR-T-celler, og det er planlagt at inkludere 1 deltager. Hvis deltageren ikke oplever dosisbegrænsende toksicitet (DLT) eller grad 2 bivirkninger, vil dosen øges til 5×10⁷ CAR-T-celler-gruppen for "3+3"-dosiseskaleringen; hvis patienten udvikler DLT eller grad 2 bivirkninger, vil 2 yderligere deltagere blive inkluderet, og studiet vil skifte til den traditionelle "3+3"-design for dosisudforskning.
|
Før CAR-T-celleinfusion vil forsøgspersonerne modtage lymfodepleterende kemoterapi baseret på fludarabin og cyclophosphamid. Kirurgisk metode: 1) Patientens føres til operationsstuen, og anæstesimetoden er intravenøs anæstesi eller lokalbedøvelse. En digital rektalundersøgelse udføres, og anus dilateres til at rumme tre fingre. Kønsorganer og perineum forberedes og dækkes på steril måde. En ultralydssonde indføres i rektum; (2) Under ultralydsvejledning injiceres CAR-T-celler i prostata eller lokaliserede læsioner via rektum eller perineum; (3) Derefter fjernes TRUS-sonden fra patientens rektum. |
|
Eksperimentel: "3+3" dosis-eskaleringsfase
Dosiseskalering vil blive udført sekventielt i to dosisgrupper: 5×10⁷ CAR-T-celler og 1×10⁸ CAR-T-celler. På grund af cellepræparationernes særlige karakter er en faktisk administrationsdosis i hver dosisgruppe tilladt at have en variation på ±30%. Hver dosisgruppe vil først inkludere 3 deltagere. Inden for samme dosisgruppe skal intervallet mellem celleinfusioner for de første 2 deltagere ikke være mindre end 14 dage. Under dosiseskalering skal intervallet mellem infusionstidspunktet for den sidste deltager på hvert dosisniveau og den første deltager på det næste dosisniveau være mindst 28 dage. Hvis der ikke observeres nogen dosisbegrænsende toksicitet (DLT) hos alle deltagere i samme dosisgruppe, vil dosen eskalere til næste niveau. Hvis der forekommer 1 tilfælde af DLT, vil yderligere 3 deltagere blive inkluderet i denne dosisgruppe (med i alt 6 inkluderede deltagere). Hvis der ikke forekommer ny DLT, vil dosen eskalere til næste niveau. |
Før CAR-T-celleinfusion vil forsøgspersonerne modtage lymfodepleterende kemoterapi baseret på fludarabin og cyclophosphamid. Kirurgisk metode: 1) Patientens føres til operationsstuen, og anæstesimetoden er intravenøs anæstesi eller lokalbedøvelse. En digital rektalundersøgelse udføres, og anus dilateres til at rumme tre fingre. Kønsorganer og perineum forberedes og dækkes på steril måde. En ultralydssonde indføres i rektum; (2) Under ultralydsvejledning injiceres CAR-T-celler i prostata eller lokaliserede læsioner via rektum eller perineum; (3) Derefter fjernes TRUS-sonden fra patientens rektum. |
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
DLT
Tidsramme: 28 dage
|
bivirkninger, der forekommer inden for 28 dage efter den første infusion, som er relateret til undersøgelseslægemidlet (bestemt relateret, sandsynligvis relateret, muligvis relateret).
|
28 dage
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
PSA50-responsrate
Tidsramme: 6 måneder
|
Andelen af deltagere med en reduktion på ≥50 % i PSA fra baseline til den laveste PSA-værdi efter baseline, som skal bekræftes af en anden på hinanden følgende PSA-vurdering efter mindst 3 uger.
|
6 måneder
|
|
DoPSA50 (varighed af PSA50-respons)
Tidsramme: 6 måneder
|
Tiden fra datoen for den første dokumenterede PSA50-respons (efterfølgende bekræftet) til datoen for dokumenteret PSA-progression efter PCWG3-kriterier eller død af enhver årsag i fravær af PSA-progression.
|
6 måneder
|
|
DRRPSA50 (holdbare PSA50-svarprocenter)
Tidsramme: 6 måneder
|
Procentdelen af deltagere med en bekræftet PSA50-respons, der varede mindst 6 måneder, ved at bruge antallet af deltagere i PSA-evalueringssættet som nævneren.
|
6 måneder
|
|
TTPSAP50 (tid til PSA50 progression)
Tidsramme: 6 måneder
|
Tiden fra datoen for den første dokumenterede PSA50-respons (efterfølgende bekræftet) til datoen for dokumenteret PSA-progression i henhold til PCWG3-kriterierne.
|
6 måneder
|
|
PSA90-responsrate
Tidsramme: 6 måneder
|
Andelen af deltagere med en reduktion på ≥90 % i PSA fra baseline til den laveste post-baseline PSA-værdi, som skal bekræftes af en anden på hinanden følgende PSA-vurdering efter mindst 3 uger.
|
6 måneder
|
|
DoPSA90 (varighed af PSA90-respons)
Tidsramme: 6 måneder
|
Tiden fra datoen for første dokumenterede PSA90-respons (efterfølgende bekræftet) til datoen for dokumenteret PSA-progression efter PCWG3-kriterier eller død af enhver årsag i fravær af PSA-progression.
|
6 måneder
|
|
DRRPSA90 (holdbare PSA90-responsrater)
Tidsramme: 6 måneder
|
Procentdelen af deltagere med en bekræftet PSA90-respons, der varede i mindst 6 måneder, hvor antallet af deltagere i PSA-vurderingssættet anvendes som nævneren.
|
6 måneder
|
|
TTPSAP90 (tid til PSA90 progression)
Tidsramme: 6 måneder
|
Tiden fra datoen for den første dokumenterede PSA90-respons (efterfølgende bekræftet) til datoen for dokumenteret PSA-progression i henhold til PCWG3-kriterierne.
|
6 måneder
|
|
ORR
Tidsramme: 6 MÅNEDER
|
Andelen af patienter, der opnår komplet respons (CR) eller delvis respons (PR).
|
6 MÅNEDER
|
|
DOR (Varighed af respons)
Tidsramme: 6MÅNEDER
|
Varigheden fra den første opnåelse af delvis respons (PR) eller komplet respons (CR) til forekomsten af sygdomsprogression eller død.
|
6MÅNEDER
|
|
DCR (Sygdoms Kontrol Rate)
Tidsramme: 6 måneder
|
Andelen af patienter, der opnår komplet respons (CR), partiell respons (PR) eller stabil sygdom (SD).
|
6 måneder
|
|
TTR (Tid til respons)
Tidsramme: 6 måneder
|
Tiden fra behandlingsstart til første opnåelse af partiell respons (PR) eller fuldstændig respons (CR).
|
6 måneder
|
|
OS (Overall Survival)
Tidsramme: 6 måneder
|
Tiden fra behandlingsstart til død af enhver årsag.
|
6 måneder
|
|
rPFS (radiografisk progressionsfri overlevelse)
Tidsramme: 6 måneder
|
Tiden fra behandlingsstart til radiologisk dokumenteret sygdomsprogression eller død.
|
6 måneder
|
|
mFS
Tidsramme: 6 måneder
|
Tiden fra behandlingsstart til udviklingen af fjernmetastase eller død.
|
6 måneder
|
|
In vivo persistence tid for CAR-T-celler
Tidsramme: 6 måneder
|
Tiden fra infusionen af ACT#001-PSMA CAR-T-celler til det tidspunkt, hvor ACT#001-PSMA CAR-T-celler ikke længere kan påvises i kroppen (med 2 på hinanden følgende negative testresultater), som påvises ved metoder som QPCR og flowcytometri.
|
6 måneder
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Andelen af immuncelledelængder i perifert blod
Tidsramme: 28 DAGE
|
Ved fem faste tidspunkter - før lymfodepletering, efter lymfodepletering (før infusion), efter infusion (D0/D1), udskrivelse (f.eks. D7) og D28 - samt ved CRS-debut, for at undersøge andelen af immuncelleunderpopulationer i perifert blod
|
28 DAGE
|
|
Andelen af undergrupper i tarmens mikrobiota
Tidsramme: 28 DAGE
|
Ved fem faste tidspunkter - før lymfodepletering, efter lymfodepletering (før infusion), efter infusion (D0/D1), udskrivelse (f.eks. D7) og D28 - samt ved CRS-start for at undersøge andelen af undergrupper af den tarmmikrobiota fra afføringsprøver
|
28 DAGE
|
|
Korrelationen mellem terapeutisk effekt og PSA-niveau
Tidsramme: 6 måneder
|
Korrelationen mellem terapeutisk effekt og PSA-niveau
|
6 måneder
|
|
Korrelationen mellem terapeutisk effekt og procentdel af histologisk PSMA-udtryk
Tidsramme: 6 måneder
|
Korrelationen mellem terapeutisk effekt og procentdel af histologisk PSMA-ekspression
|
6 måneder
|
|
Korrelationen mellem terapeutisk effekt og HRR-mutationsstatus
Tidsramme: 6 måneder
|
Korrelationen mellem terapeutisk effekt og HRR-mutationsstatus
|
6 måneder
|
|
Korrelationen mellem terapeutisk effekt og dMMR/MSI-H status
Tidsramme: 6 måneder
|
Korrelationen mellem terapeutisk effekt og dMMR/MSI-H-status
|
6 måneder
|
|
Korrelationen mellem terapeutisk effekt og tidligere behandlingsregimer
Tidsramme: 6 måneder
|
Korrelationen mellem terapeutisk effekt og tidligere behandlingsregimer
|
6 måneder
|
|
Korrelationen mellem terapeutisk effekt og sygdomsklassifikation (mCRPC vs. nmCRPC)
Tidsramme: 6 måneder
|
Sammenhængen mellem terapeutisk effekt og sygdomsklassifikation (mCRPC vs. nmCRPC)
|
6 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- ACT#001
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .