Kliininen tutkimus, jossa arvioidaan ACT#001-kimaerisen antigeenireseptori T-solujen paikallisen ruiskutuksen turvallisuutta ja tehoa kastraatio-resistentin eturauhassyövän hoidossa
Kliininen tutkimus, jossa arvioidaan ACT#001-kimeeristen antigeenireseptori T-solujen paikallisen injektion turvallisuutta ja tehoa kastraatio-resistentin eturauhassyövän hoidossa
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Kimeeriset antigeenireseptori (CAR) T-solut ovat geneettisesti muunnettuja T-soluja, jotka voivat ilmentää sisään tuotua CAR-geeniä, joka sisältää signalointimolekyylejä kuten antigeenintunnistusfragmenteja, T-solureseptorin aktivaatiomolekyylejä ja ko-stimulatorisia signaaleja. Tällä hetkellä hematologisten kasvainten alalla CD19-kohdennetut CAR-T-solut on kliinisesti todettu tehokkaasti hoitavan B-solun pahanlaatuisia kasvaimia. Yhdysvaltojen FDA on hyväksynyt niiden käytön uusiutuvien tai refraktooristen CD19-positiivisten B-solun pahanlaatuisten kasvainten hoidossa suotuisilla terapeuttisilla vaikutuksilla. Kuitenkin merkittäviä haasteita on edelleen ennen kuin CAR-T-hoitoa voidaan laajasti soveltaa kiinteiden kasvainten hoitoon. Esimerkiksi CAR-T-solujen epäspesifinen kohdentuminen normaaleihin/pahanlaattomiin kudoksiin ("kohdeoikea, kasvaimen ulkopuolinen myrkyllisyys") voi olla tappavaa. Itse asiassa kasvaimen ulkopuolinen myrkyllisyys keuhkoihin, aivojen harmaaseen aineeseen ja sydänlihakseen on johtanut useisiin kuolemiin.
Eturauhasen spesifinen kalvoantigeeni (PSMA) on pintasantigeeni, jota ilmenee runsaasti eturauhassyövässä. Yli 98 % imusolmukemetastaseista ja lähes kaikki luumetastaasit kastraatioresistenteissä eturauhassyöpäpotilaissa (CRPC) ilmentävät runsaasti PSMA:ta, mikä tekee siitä ihanteellisen kohteen eturauhassyövän hoidossa. Olemme kehittäneet lämpöaktivoitavan ja säädellyn FB-PSMA CAR-T-solun, joka kohdistuu eturauhassyövän antigeeniin PSMA:han. In vitro, lämmitys 43 °C:ssa voi aktivoida CAR-ilmentymän vaarantamatta solun toimintaa. Ruiskutuksen jälkeen kasvainalueelle PSMA:ta ilmentävät eturauhassyöpäsolut voivat aktivoida FB-PSMA CAR-T-solut ja palautemekanismin kautta lisätä CAR-molekyylien ilmentymistasoa, mikä vahvistaa kasvainten tuhoavaa vaikutusta. Kun kasvainten poisto on valmis, CAR-molekyylit hajoavat vähitellen tarjoten korkeamman tason turvallisuuden. Hiirimallissa eturauhassyövän siirrännäiskasvaimille FB-PSMA CAR-T-solut ovat osoittaneet merkittävän kasvainten vastaisen vaikutuksen ja hyvän turvallisuuden.
Yllä olevan taustan perusteella suunnittelemme tämän kliinisen tutkimuksen, jonka tavoitteena on tutkia uutta immunoterapeuttista lähestymistapaa, joka voi tehokkaasti hallita eturauhassyöpää samalla maksimoiden urogeenisen toiminnan säilyttämisen ja oligometastaasien hallinnan, täten vastaamalla nykyisen paikallisen eturauhassyövän hoidon tyydyttämättömiin tarpeisiin. Toivomme, että tämän tutkimuksen kautta voimme tarjota turvallisemman ja tehokkaamman hoitovaihtoehdon eturauhassyöpäpotilaille, samalla avaten uusia mahdollisuuksia tulevaisuuden syöpähoidolle. Tämä tutkimus on suunniteltu arvioimaan ACT#001 kimeeristen antigeenireseptori T-solujen (ACT#001-PSMA CAR-T) paikallisen ruiskutuksen turvallisuutta ja tehoa kastraatioresistenteen eturauhassyövän hoidossa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Varhainen vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, Kiina, 310000
- The First Affiliated Hospital of Zhejiang University
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Osallistumiskriteerit
- tämän tutkimuksen ymmärtäminen ja vapaaehtoisesti allekirjoitettu tietoon perustuva suostumuslomake;
- Ikä ≥ 18 vuotta;
- Odotettu elinaika vähintään 3 kuukautta;
- ei-metastasoitunut CRPC (nmCRPC) (paikallinen uusiutuma) tai metastasoitunut CRPC (mCRPC);
- GnRH-analogihoidon jatkaminen;
- vähintään yksi arvioitava muutos RECIST 1.1:n mukaisesti;
- on saanut vähintään yhden tyyppistä uutta endokriinihoidoa;
- PSMA-positiivisen ilmentymän osuus > 10%;
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
- Hyvä elintoiminta
- Vasemman kammion poiskuljetusosuus (LVEF) > 50%;
- Hapen kyllästymisaste > 92% ilman hapen lisäystä;
- samaa käyttää tehokkaita ehkäisykeinoja
Poissulkemiskriteerit
- Aivometastaasien esiintyminen;
- Elinsiirto tai odottava elinsiirto;
- Hallitsemattomat suuren tilavuuden nesteen kertymät (seroosion onteloihin);
- Autoimmuunisairauksien historia;
- Muu soluhoidon tai geneettisesti muunneltujen soluhoidon saannin historia (esim. TCR-T-hoito, CAR-T-hoito);
- Minkä tahansa PSMA-kohdennetun hoidon saannin historia;
- Steroidihoidon tarve (poislukien fysiologinen korvaushoito);
- Immunoterapioiden saannin historia;
- Kliinisesti merkittävien keskushermoston (CNS) sairauksien historia (joko menneisyydessä tai seulontavaiheessa);
- Muu hoitamaton pahanlaatuinen kasvainten historia;
- Osallistujat, joilla on vakavia sydän- ja verisuonitauteja;
- Aktiiviset tartuntataudit;
- Aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C -virusinfektio;
- Aktiivinen Epstein-Barr-virus (EBV) tai sytomegalovirus (CMV) -infektio;
- Syklofosfamidiin tai fludarabiiniin liittyvien kemoterapeuttisten lääkkeiden sietämättömyys tai allergia;
- Ei saatavilla olevia injektio-kohtia;
- Tutkijan arvio, että osallistuja ei ole sopiva osallistumaan tähän kliiniseen tutkimukseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Rapid titration dose exploration phase
Siihen kuuluu 18×10⁶ CAR-T-soluja, ja suunnitelmana on sisällyttää 1 osallistuja. Jos osallistuja ei koe annosrajoittavaa toksisuutta (DLT) tai 2. asteen haittavaikutuksia, annosta korotetaan 5×10⁷ CAR-T-solujen ryhmään "3+3"-annosvaihtelua varten; jos potilaalla ilmenee DLT tai 2. asteen haittavaikutuksia, rekrytoidaan 2 lisäosallistujaa ja tutkimus siirtyy perinteiseen "3+3"-suunnitteluun annostutkimusta varten.
|
Ennen CAR-T-solujen infuusiota potilaat saavat fludarabiiniin ja syklofosfamidiin perustuvan lymfodepletoivan kemoterapian. Kirurginen menetelmä: 1) Potilas viedään leikkaussaliin, ja anestesiamenetelmä on laskimonsisäinen nukutus tai paikallispuudutus. Suoritetaan digitaalinen peräsuolitutkimus, ja peräaukkoa laajennetaan kolmen sormen kokoiseksi. Sukuelimet ja väliliha valmistellaan ja peitetään steriilisti. Ultraäänisondi työnnetään peräsuoleen; (2) Ultraääniohjauksessa CAR-T-solut ruiskutetaan eturauhaseen tai paikallisiin leesioihin peräsuolen tai välilihan kautta; (3) Tämän jälkeen TRUS-sondi poistetaan potilaan peräsuolesta. |
|
Kokeellinen: "3+3" annoksen nousuvaihe
Annoksen kasvatusta suoritetaan peräkkäin kahdessa annosryhmässä: 5×10⁷ CAR-T-soluja ja 1×10⁸ CAR-T-soluja. Soluvalmistelden erityisluonteen vuoksi kunkin annosryhmän todellisen annostuksen sallitaan vaihdella ±30 %. Kustakin annosryhmästä otetaan ensin 3 osallistujaa. Saman annosryhmän sisällä kahden ensimmäisen osallistujan solujen infuusioiden välinen aika ei saa olla alle 14 päivää. Annoksen kasvatuksen aikana kunkin annostason viimeisen osallistujan infuusioajan ja seuraavan annostason ensimmäisen osallistujan infuusioajan välinen aika on vähintään 28 päivää. Jos samassa annosryhmässä ei havaita dose-limiting toxicity (DLT) -annosrajoitustoksikoisuutta kaikissa osallistujissa, annosta korotetaan seuraavalle tasolle. Jos yksi DLT-tapaus ilmenee, tähän annosryhmään otetaan 3 ylimääräistä osallistujaa (yhteensä 6 osallistujaa). Jos uusia DLT-tapauksia ei ilmennyt, annosta korotetaan seuraavalle tasolle. |
Ennen CAR-T-solujen infuusiota potilaat saavat fludarabiiniin ja syklofosfamidiin perustuvan lymfodepletoivan kemoterapian. Kirurginen menetelmä: 1) Potilas viedään leikkaussaliin, ja anestesiamenetelmä on laskimonsisäinen nukutus tai paikallispuudutus. Suoritetaan digitaalinen peräsuolitutkimus, ja peräaukkoa laajennetaan kolmen sormen kokoiseksi. Sukuelimet ja väliliha valmistellaan ja peitetään steriilisti. Ultraäänisondi työnnetään peräsuoleen; (2) Ultraääniohjauksessa CAR-T-solut ruiskutetaan eturauhaseen tai paikallisiin leesioihin peräsuolen tai välilihan kautta; (3) Tämän jälkeen TRUS-sondi poistetaan potilaan peräsuolesta. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
DLT
Aikaikkuna: 28 päivää
|
haittatapahtumat, jotka esiintyvät 28 päivän kuluessa ensimmäisestä infuusiosta ja liittyvät tutkittavaan lääkeaineeseen (varmasti liittyvä, todennäköisesti liittyvä, mahdollisesti liittyvä).
|
28 päivää
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
PSA50-vastausnopeus
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Osallistujien osuus, joilla PSA pienenee ≥50 % lähtöarvosta alimpaan lähtöarvon jälkeiseen PSA-tulokseen, mikä on vahvistettava toisella peräkkäisellä PSA-arvioinnilla vähintään 3 viikon kuluttua.
|
6 kuukautta
|
|
DoPSA50 (PSA50-vasteen kesto)
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Aika ensimmäisen dokumentoidun PSA50-vasteen (joka myöhemmin vahvistettiin) päivämäärästä dokumentoidun PSA-progression päivämäärään PCWG3-kriteerien mukaisesti tai kuolemaan mistä tahansa syystä ilman PSA-progression.
|
6 kuukautta
|
|
DRRPSA50 (kestävät PSA50-vasteprosentit)
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Osallistujien prosenttiosuus, joilla on vahvistettu PSA50-vaste, joka kestää vähintään 6 kuukautta, käyttämällä nimittäjänä PSA-arvioitavassa ryhmässä olevien osallistujien määrää.
|
6 kuukautta
|
|
TTPSAP50 (aika PSA50-progression saavuttamiseen)
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Aika ensimmäisen dokumentoidun PSA50-vasteen (myöhemmin vahvistetun) päivämäärästä dokumentoituun PSA-progression päivämäärään PCWG3-kriteerien mukaisesti.
|
6 kuukautta
|
|
PSA90-vastesuhde
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Osallistujien osuus, joilla PSA:n pitoisuus laski ≥90 % verrattuna lähtöarvoon alimpaan PSA-tulokseen seurantajakson aikana, mikä tulee vahvistaa toisella peräkkäisellä PSA-arvioinnilla vähintään 3 viikon kuluttua.
|
6 kuukautta
|
|
DoPSA90 (PSA90-vasteen kesto)
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Aika ensimmäisen dokumentoidun PSA90-vasteen (myöhemmin vahvistetun) päivämäärästä dokumentoidun PSA-progression päivämäärään PCWG3-kriteerien mukaisesti tai kuolemaan mistä tahansa syystä ilman PSA-progression.
|
6 kuukautta
|
|
DRRPSA90 (kestävät PSA90-vasteprosentit)
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Osallistujien prosenttiosuus, joilla on vahvistettu PSA90-vaste, joka kestää vähintään 6 kuukautta, käyttämällä nimittäjänä PSA-arvioitavissa olevassa ryhmässä olevien osallistujien määrää.
|
6 kuukautta
|
|
TTPSAP90 (aika PSA90:n etenemiseen)
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Aika ensimmäisen dokumentoidun PSA90-vasteen (myöhemmin vahvistetun) päivämäärästä dokumentoituun PSA-progression päivämäärään PCWG3-kriteerien mukaisesti.
|
6 kuukautta
|
|
ORR
Aikaikkuna: 6 KUUKAUTTA
|
Potilaiden osuus, jotka saavuttavat täydellisen vastauksen (CR) tai osittaisen vastauksen (PR).
|
6 KUUKAUTTA
|
|
DOR (Vastauksen kesto)
Aikaikkuna: 6KUUKAUTTA
|
Aika ensimmäisen osittaisen vastauksen (PR) tai täydellisen vastauksen (CR) saavuttamisesta sairauden etenemisen tai kuoleman ilmaantumiseen.
|
6KUUKAUTTA
|
|
DCR (Sairauden hallintataso)
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Potilaiden osuus, joka saavuttaa täydellisen vastauksen (CR), osittaisen vastauksen (PR) tai vakaata tautia (SD).
|
6 kuukautta
|
|
TTR (Vastausaika)
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Aika hoidon aloittamisesta ensimmäiseen osittaiseen vastaukseen (PR) tai täydelliseen vastaukseen (CR) saavuttamiseen.
|
6 kuukautta
|
|
OS (Overall Survival)
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Aika hoidon aloittamisesta kuolemaan mistä tahansa syystä.
|
6 kuukautta
|
|
rPFS (Radiografinen sairastumattomuus)
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Aika hoidon aloittamisesta radiologisesti dokumentoituun sairauden etenemiseen tai kuolemaan.
|
6 kuukautta
|
|
mFS
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Aika hoidon aloittamisesta kaukaisen etäpesäkkeen kehittymiseen tai kuolemaan.
|
6 kuukautta
|
|
CAR-T-solujen in vivo -persistenssiaika
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Aika infuusiosta ACT#001-PSMA CAR-T -soluista siihen pisteeseen, kun ACT#001-PSMA CAR-T -soluja ei enää voida havaita elimistössä (kahdella peräkkäisellä negatiivisella testituloksella), mikä havaitaan menetelmillä kuten QPCR ja virtaussytometria.
|
6 kuukautta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Immuunisolualajien osuus perifeerisessä veressä
Aikaikkuna: 28 PÄIVÄÄ
|
Viidessä kiinteässä aikapisteessä - ennen lymfodepletiota, lymfodepletion jälkeen (ennen infuusiota), infuusion jälkeen (D0/D1), kotiutumishetkellä (esim. D7) ja D28, sekä CRS:n puhkeamisessa, tutkiakseen immuunisolualaryhmien osuutta perifeerisessä veressä
|
28 PÄIVÄÄ
|
|
Suoliston mikrobiston alaryhmien osuus
Aikaikkuna: 28 PÄIVÄÄ
|
Viidellä kiinteällä aikavälillä - ennen lymfodepletiota, lymfodepletion jälkeen (ennen infuusiota), infuusion jälkeen (D0/D1), kotiuttamisen yhteydessä (esim. D7) ja D28, sekä CRS:n alkamisen yhteydessä tutkimaan suoliston mikrobiston alaryhmien osuutta ulostenäytteistä
|
28 PÄIVÄÄ
|
|
Terapeuttisen vaikutuksen ja PSA-tason välinen korrelaatio
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Terapeuttisen vaikutuksen ja PSA-tason välinen korrelaatio
|
6 kuukautta
|
|
Terapeuttisen vaikutuksen ja histologisen PSMA-ekspression prosenttiosuuden välinen korrelaatio
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Terapeuttisen vaikutuksen ja histologisen PSMA-ilmentymän prosenttiosuuden välinen korrelaatio
|
6 kuukautta
|
|
Terapeuttisen vaikutuksen ja HRR-mutaatiostatuksen välinen korrelaatio
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Terapeuttisen vaikutuksen ja HRR-mutaatiostatuksen välinen yhteys
|
6 kuukautta
|
|
Terapeuttisen vaikutuksen ja dMMR/MSI-H-statuksen välinen korrelaatio
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Terapeuttisen vaikutuksen ja dMMR/MSI-H statuksen välinen korrelaatio
|
6 kuukautta
|
|
Terapeuttisen vaikutuksen ja aiemman hoitokäytännön välinen korrelaatio
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Terapeuttisen vaikutuksen ja aiemman hoitokäytännön välinen korrelaatio
|
6 kuukautta
|
|
Terapeuttisen vaikutuksen ja tautiluokituksen välinen korrelaatio (mCRPC vs. nmCRPC)
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Terapeuttisen vaikutuksen ja taudin luokittelun välinen korrelaatio (mCRPC vs. nmCRPC)
|
6 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- ACT#001
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .