Eine klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der lokalen Injektion von ACT#001 chimären Antigenrezeptor-T-Zellen bei der Behandlung von kastrationsresistentem Prostatakrebs
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Chimäre Antigen-Rezeptor (CAR) T-Zellen sind genetisch veränderte T-Zellen, die das eingeführte CAR-Gen exprimieren können, das Signalgebermoleküle wie Antigenerkennungsfragmente, T-Zell-Rezeptor-Aktivierungsmoleküle und kostimulatorische Signale enthält. Derzeit sind im Bereich der hämatologischen Tumoren CD19-gerichtete CAR-T-Zellen klinisch nachweislich wirksam bei der Behandlung von B-Zell-Malignomen. Die US-amerikanische FDA hat ihre Verwendung zur Behandlung von rezidivierten oder refraktären CD19-positiven B-Zell-Malignomen mit günstigen therapeutischen Effekten zugelassen. Bevor die CAR-T-Therapie jedoch breit in der Behandlung von soliden Tumoren angewendet werden kann, bleiben erhebliche Herausforderungen bestehen. Zum Beispiel kann die unspezifische Zielung von CAR-T-Zellen auf normale/nicht-maligne Gewebe ("on-target, off-tumor toxicity") tödlich sein. Tatsächlich hat die Off-Tumor-Toxizität in Lunge, zerebraler Grauer Substanz und Herzmuskel zu mehreren Todesfällen geführt.
Das Prostata-spezifische Membranantigen (PSMA) ist ein Oberflächenantigen, das hochgradig in Prostatakrebs exprimiert wird. Über 98 % der Lymphknotenmetastasen und fast alle Knochenmetastasen bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) exprimieren PSMA hochgradig, was es zu einem idealen Ziel für die Prostatakrebsbehandlung macht. Wir haben eine thermisch aktivierte und regulierte FB-PSMA CAR-T-Zelle entwickelt, die auf das Prostatakrebsantigen PSMA abzielt. In vitro kann Erwärmung auf 43°C die CAR-Expression aktivieren, ohne die Zellfunktion zu beeinträchtigen. Nach Injektion in die Tumorstelle können PSMA-exprimierende Prostatakrebszellen FB-PSMA CAR-T-Zellen aktivieren und durch einen Rückkopplungsmechanismus das Expressionsniveau der CAR-Moleküle erhöhen, wodurch der tumorabtötende Effekt verstärkt wird. Sobald die Tumoreliminierung abgeschlossen ist, werden CAR-Moleküle allmählich abgebaut, um ein höheres Sicherheitsniveau zu gewährleisten. In einem Mausmodell mit Prostatakrebs-Xenotransplantaten haben FB-PSMA CAR-T-Zellen signifikante Antitumor-Effekte und gute Sicherheit gezeigt.
Aufgrund des oben genannten Hintergrunds planen wir diese klinische Studie durchzuführen, mit dem Ziel, einen neuen immuntherapeutischen Ansatz zu erforschen, der Prostatakrebs wirksam kontrollieren kann, während gleichzeitig die Urogenitalfunktion maximal erhalten und Oligometastasen kontrolliert werden, um so die ungedeckten Bedürfnisse in der derzeitigen Behandlung des lokalen Prostatakarzinoms zu adressieren. Wir hoffen, dass wir durch diese Studie Prostatakrebspatienten eine sicherere und wirksamere Behandlungsoption bieten können, während wir gleichzeitig neue Möglichkeiten für die zukünftige Krebsbehandlung eröffnen. Diese Studie ist darauf ausgelegt, die Sicherheit und Wirksamkeit der lokalen Injektion von ACT#001 chimären Antigen-Rezeptor T-Zellen (ACT#001-PSMA CAR-T) bei der Behandlung von kastrationsresistentem Prostatakarzinom zu bewerten.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Frühphase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Zhejiang
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Hangzhou, Zhejiang, China, 310000
- The First Affiliated Hospital of Zhejiang University
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien
- Verständnis dieser Studie und freiwillige Unterzeichnung der Einwilligungserklärung;
- Alter ≥ 18 Jahre;
- Erwartete Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten;
- Nicht-metastasierendes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (nmCRPC) (lokales Rezidiv) oder metastasierendes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC);
- Fortsetzung der GnRH-Analogon-Therapie;
- Mindestens eine bewertbare Läsion gemäß RECIST 1.1;
- Hat mindestens eine Art der neuartigen endokrinen Therapie erhalten;
- PSMA-positive Expressionsrate > 10%;
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
- Gute Organfunktion;
- Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50%;
- Sauerstoffsättigung > 92% ohne Sauerstoffzufuhr;
- Einverständnis zur Verwendung wirksamer Verhütungsmaßnahmen
Ausschlusskriterien
- Vorhandensein von Hirnmetastasen;
- Organtransplantation oder bevorstehende Organtransplantation;
- Unkontrollierte großvolumige seröse Höhlenergüsse;
- Eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen;
- Eine Vorgeschichte des Erhalts anderer Zelltherapien oder gentechnisch veränderter Zelltherapien (z.B. TCR-T-Therapie, CAR-T-Therapie);
- Eine Vorgeschichte des Erhalts jeglicher PSMA-zielgerichteter Therapie;
- Erfordernis einer Steroidtherapie (außer bei physiologischer Ersatztherapie);
- Eine Vorgeschichte des Erhalts von Immuntherapien;
- Eine Vorgeschichte klinisch signifikanter Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) (entweder in der Vergangenheit oder zum Zeitpunkt des Screenings);
- Eine Vorgeschichte anderer unbehandelter bösartiger Tumore;
- Teilnehmer mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen;
- Aktive Infektionskrankheiten;
- Aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virusinfektion;
- Aktive Epstein-Barr-Virus- (EBV) oder Zytomegalievirus- (CMV) Infektion;
- Unverträglichkeit oder Allergie gegen Cyclophosphamid- oder Fludarabin-Chemotherapeutika;
- Keine zugänglichen Injektionsstellen;
- Einschätzung des Prüfers, dass der Teilnehmer für die Teilnahme an dieser klinischen Studie ungeeignet ist.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Schnelle Titrationsdosis-Explorationsphase
Es sind 18×10⁶ CAR-T-Zellen, und es ist geplant, 1 Teilnehmer aufzunehmen. Wenn der Teilnehmer keine dosisbegrenzende Toxizität (DLT) oder Grad-2-Nebenwirkungen erlebt, wird die Dosis auf die 5×10⁷ CAR-T-Zellen-Gruppe für die "3+3"-Dosis-Eskalation erhöht; wenn der Patient DLT oder Grad-2-Nebenwirkungen entwickelt, werden 2 zusätzliche Teilnehmer aufgenommen, und die Studie wechselt zum traditionellen "3+3"-Design für die Dosisexploration.
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Vor der CAR-T-Zell-Infusion erhalten die Probanden eine lymphodepletierende Chemotherapie auf Basis von Fludarabin und Cyclophosphamid. Chirurgische Methode: 1) Der Patient wird in den Operationssaal gebracht und die Anästhesiemethode ist intravenöse Anästhesie oder Lokalanästhesie. Eine digitale rektale Untersuchung wird durchgeführt und der Anus wird erweitert, um drei Finger aufzunehmen. Die Genitalien und der Damm werden vorbereitet und steril abgedeckt. Eine Ultraschallsonde wird in das Rektum eingeführt; (2) Unter Ultraschallführung werden CAR-T-Zellen über das Rektum oder den Damm in die Prostata oder lokalisierte Läsionen injiziert; (3) Anschließend wird die TRUS-Sonde aus dem Rektum des Patienten entfernt. |
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Experimental: "3+3" Dosis-Eskalationsphase
Die Dosissteigerung wird sequenziell in zwei Dosisgruppen durchgeführt: 5×10⁷ CAR-T-Zellen und 1×10⁸ CAR-T-Zellen. In Anbetracht der Besonderheit von Zellzubereitungen ist eine Schwankung der tatsächlichen Verabreichungsdosis in jeder Dosisgruppe von ±30 % zulässig. Jede Dosisgruppe wird zunächst 3 Teilnehmer aufnehmen. Innerhalb derselben Dosisgruppe sollte das Intervall zwischen den Zellinfusionen der ersten 2 Teilnehmer nicht weniger als 14 Tage betragen. Während der Dosissteigerung sollte das Intervall zwischen der Infusionszeit des letzten Teilnehmers in jeder Dosisstufe und der des ersten Teilnehmers in der nächsten Dosisstufe mindestens 28 Tage betragen. Wenn bei allen Teilnehmern innerhalb derselben Dosisgruppe keine dosislimitierende Toxizität (DLT) beobachtet wird, wird die Dosis auf die nächste Stufe erhöht. Wenn 1 Fall von DLT auftritt, werden in dieser Dosisgruppe 3 weitere Teilnehmer aufgenommen (insgesamt 6 Teilnehmer). Wenn keine neue DLT auftritt, wird die Dosis auf die nächste Stufe erhöht. |
Vor der CAR-T-Zell-Infusion erhalten die Probanden eine lymphodepletierende Chemotherapie auf Basis von Fludarabin und Cyclophosphamid. Chirurgische Methode: 1) Der Patient wird in den Operationssaal gebracht und die Anästhesiemethode ist intravenöse Anästhesie oder Lokalanästhesie. Eine digitale rektale Untersuchung wird durchgeführt und der Anus wird erweitert, um drei Finger aufzunehmen. Die Genitalien und der Damm werden vorbereitet und steril abgedeckt. Eine Ultraschallsonde wird in das Rektum eingeführt; (2) Unter Ultraschallführung werden CAR-T-Zellen über das Rektum oder den Damm in die Prostata oder lokalisierte Läsionen injiziert; (3) Anschließend wird die TRUS-Sonde aus dem Rektum des Patienten entfernt. |
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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DLT
Zeitfenster: 28 Tage
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unerwünschte Ereignisse, die innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Infusion auftreten und im Zusammenhang mit dem Studienmedikament stehen (definitiv zusammenhängend, wahrscheinlich zusammenhängend, möglicherweise zusammenhängend).
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28 Tage
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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PSA50-Ansprechrate
Zeitfenster: 6 Monate
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Der Anteil der Teilnehmer mit einer Reduktion von ≥50 % des PSA-Werts vom Ausgangswert bis zum niedrigsten PSA-Wert nach dem Ausgangswert, der durch eine zweite aufeinanderfolgende PSA-Bewertung nach mindestens 3 Wochen bestätigt werden muss.
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6 Monate
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DoPSA50 (Dauer der PSA50-Antwort)
Zeitfenster: 6 Monate
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Die Zeit vom Datum der ersten dokumentierten PSA50-Antwort (anschließend bestätigt) bis zum Datum der dokumentierten PSA-Progression gemäß PCWG3-Kriterien oder Tod aus beliebiger Ursache bei Fehlen einer PSA-Progression.
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6 Monate
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DRRPSA50 (dauerhafte PSA50-Ansprechraten)
Zeitfenster: 6 Monate
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Der Prozentsatz der Teilnehmer mit einer bestätigten PSA50-Antwort, die mindestens 6 Monate anhielt, wobei die Anzahl der Teilnehmer in der PSA-auswertbaren Gruppe als Nenner verwendet wird.
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6 Monate
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TTPSAP50 (Zeit bis zum PSA50-Fortschreiten)
Zeitfenster: 6 Monate
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Die Zeit vom Datum des ersten dokumentierten PSA50-Ansprechens (anschließend bestätigt) bis zum Datum des dokumentierten PSA-Fortschreitens gemäß PCWG3-Kriterien.
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6 Monate
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PSA90-Ansprechrate
Zeitfenster: 6 Monate
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Der Anteil der Teilnehmer mit einer Verringerung der PSA um ≥90 % vom Ausgangswert bis zum niedrigsten PSA-Wert nach dem Ausgangswert, der durch eine zweite aufeinanderfolgende PSA-Bewertung nach mindestens 3 Wochen bestätigt werden muss.
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6 Monate
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DoPSA90 (Dauer der PSA90-Antwort)
Zeitfenster: 6 Monate
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Die Zeit vom Datum der ersten dokumentierten PSA90-Ansprechen (anschließend bestätigt) bis zum Datum des dokumentierten PSA-Progressions gemäß PCWG3-Kriterien oder Tod jeglicher Ursache in Abwesenheit von PSA-Progression.
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6 Monate
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DRRPSA90 (dauerhafte PSA90-Ansprechraten)
Zeitfenster: 6 Monate
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Der Prozentsatz der Teilnehmer mit einer bestätigten PSA90-Antwort, die mindestens 6 Monate anhielt, wobei die Anzahl der Teilnehmer im PSA-auswertbaren Set als Nenner verwendet wurde.
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6 Monate
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TTPSAP90 (Zeit bis zum PSA90-Fortschreiten)
Zeitfenster: 6 Monate
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Die Zeit vom Datum der ersten dokumentierten PSA90-Antwort (anschließend bestätigt) bis zum Datum der dokumentierten PSA-Progression gemäß PCWG3-Kriterien.
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6 Monate
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ORR
Zeitfenster: 6 MONATE
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Der Anteil der Patienten, die ein komplettes Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) erreichen.
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6 MONATE
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DOR (Duration of Response)
Zeitfenster: 6MONATE
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Die Dauer vom erstmaligen Erreichen eines partiellen Ansprechens (PR) oder eines vollständigen Ansprechens (CR) bis zum Auftreten eines Krankheitsprogresses oder Todes.
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6MONATE
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DCR (Krankheitskontrollrate)
Zeitfenster: 6 Monate
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Der Anteil der Patienten, die ein komplettes Ansprechen (CR), partielles Ansprechen (PR) oder eine stabile Erkrankung (SD) erreichen.
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6 Monate
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TTR (Time to Response)
Zeitfenster: 6 Monate
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Die Zeit vom Behandlungsbeginn bis zum erstmaligen Erreichen einer partiellen Remission (PR) oder vollständigen Remission (CR).
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6 Monate
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OS（Overall Survival）
Zeitfenster: 6 Monate
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Die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Tod aus irgendeiner Ursache.
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6 Monate
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rPFS (radiologisch progressionsfreies Überleben)
Zeitfenster: 6 Monate
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Die Zeit von Behandlungsbeginn bis zum radiologisch dokumentierten Krankheitsprogress oder Tod.
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6 Monate
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mFS
Zeitfenster: 6 Monate
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Die Zeit von der Behandlungsinitiierung bis zur Entwicklung einer Fernmetastase oder dem Tod.
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6 Monate
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In-vivo-Persistenzzeit von CAR-T-Zellen
Zeitfenster: 6 Monate
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Die Zeit von der Infusion der ACT#001-PSMA-CAR-T-Zellen bis zu dem Zeitpunkt, wenn ACT#001-PSMA-CAR-T-Zellen nicht mehr im Körper nachgewiesen werden können (mit 2 aufeinanderfolgenden negativen Testergebnissen), was durch Methoden wie QPCR und Durchflusszytometrie nachgewiesen wird.
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6 Monate
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Der Anteil von Immunzell-Subsets im peripheren Blut
Zeitfenster: 28 TAGE
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An fünf festgelegten Zeitpunkten - vor der Lymphodepletion, nach der Lymphodepletion (vor der Infusion), nach der Infusion (D0/D1), bei Entlassung (z.B. D7) und D28 - sowie bei Auftreten von CRS, um den Anteil der Immunzell-Subpopulationen im peripheren Blut zu untersuchen
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28 TAGE
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Der Anteil der Untergruppen der intestinalen Mikrobiota
Zeitfenster: 28 TAGE
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Zu fünf festen Zeitpunkten – vor der Lymphodepletion, nach der Lymphodepletion (vor der Infusion), nach der Infusion (D0/D1), bei der Entlassung (z.B. D7) und D28 – sowie bei Beginn des CRS, um den Anteil der Untergruppen der intestinalen Mikrobiota aus Stuhlproben zu untersuchen
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28 TAGE
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Die Korrelation zwischen therapeutischer Wirkung und PSA-Spiegel
Zeitfenster: 6 Monate
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Die Korrelation zwischen therapeutischer Wirkung und PSA-Wert
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6 Monate
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Die Korrelation zwischen therapeutischer Wirkung und Prozentsatz der histologischen PSMA-Expression
Zeitfenster: 6 Monate
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Die Korrelation zwischen therapeutischer Wirkung und prozentualem histologischem PSMA-Ausdruck
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6 Monate
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Die Korrelation zwischen therapeutischer Wirkung und HRR-Mutationsstatus
Zeitfenster: 6 Monate
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Die Korrelation zwischen therapeutischer Wirkung und HRR-Mutationsstatus
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6 Monate
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Die Korrelation zwischen therapeutischer Wirkung und dMMR/MSI-H-Status
Zeitfenster: 6 Monate
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Die Korrelation zwischen therapeutischer Wirkung und dMMR/MSI-H-Status
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6 Monate
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Der Zusammenhang zwischen therapeutischer Wirkung und vorherigen Behandlungsregimen
Zeitfenster: 6 Monate
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Die Korrelation zwischen therapeutischer Wirkung und vorherigen Behandlungsschemata
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6 Monate
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Der Zusammenhang zwischen therapeutischer Wirkung und Krankheitsklassifikation (mCRPC vs. nmCRPC)
Zeitfenster: 6 Monate
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Die Korrelation zwischen therapeutischer Wirkung und Krankheitsklassifikation (mCRPC vs. nmCRPC)
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6 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- ACT#001
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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