Un Estudio Clínico que Evalúa la Seguridad y Eficacia de la Inyección Local de Células T con Receptor de Antígeno Quimérico ACT#001 en el Tratamiento del Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
Las células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) son células T modificadas genéticamente que pueden expresar el gen CAR introducido, que contiene moléculas de señalización como fragmentos de reconocimiento de antígenos, moléculas de activación del receptor de células T y señales coestimuladoras. Actualmente, en el campo de los tumores hematológicos, las células CAR-T dirigidas a CD19 han demostrado clínicamente tratar eficazmente las neoplasias malignas de células B. La FDA de EE. UU. ha aprobado su uso para el tratamiento de neoplasias malignas de células B CD19-positivas recidivantes o refractarias, con efectos terapéuticos favorables. Sin embargo, persisten desafíos significativos antes de que la terapia CAR-T pueda aplicarse ampliamente al tratamiento de tumores sólidos. Por ejemplo, la focalización inespecífica de las células CAR-T en tejidos normales/no malignos ("toxicidad fuera del tumor") puede ser fatal. De hecho, la toxicidad fuera del tumor en los pulmones, la sustancia gris cerebral y el músculo cardíaco ha provocado múltiples muertes.
El antígeno de membrana específico de próstata (PSMA) es un antígeno de superficie altamente expresado en el cáncer de próstata. Más del 98% de las metástasis en los ganglios linfáticos y casi todas las metástasis óseas en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) expresan altamente PSMA, lo que lo convierte en un objetivo ideal para el tratamiento del cáncer de próstata. Hemos desarrollado una célula CAR-T FB-PSMA dirigida al antígeno de cáncer de próstata PSMA, activada y regulada térmicamente. In vitro, el calentamiento a 43°C puede activar la expresión de CAR sin afectar la función celular. Después de la inyección en el sitio del tumor, las células de cáncer de próstata que expresan PSMA pueden activar las células CAR-T FB-PSMA y, mediante un mecanismo de retroalimentación, aumentar el nivel de expresión de las moléculas CAR, mejorando así el efecto de eliminación del tumor. Una vez que se completa la eliminación del tumor, las moléculas CAR se degradarán gradualmente para proporcionar un mayor nivel de seguridad. En un modelo de ratón con xenoinjertos de cáncer de próstata, las células CAR-T FB-PSMA han demostrado efectos antitumorales significativos y una buena seguridad.
Con base en el contexto anterior, planeamos realizar este ensayo clínico, con el objetivo de explorar un nuevo enfoque de inmunoterapia que pueda controlar eficazmente el cáncer de próstata al mismo tiempo que maximiza la preservación de la función urogenital y el control de las oligometástasis, abordando así las necesidades no satisfechas en el tratamiento actual del cáncer de próstata local. Esperamos que a través de este estudio podamos proporcionar una opción de tratamiento más segura y efectiva para los pacientes con cáncer de próstata, al mismo tiempo que abrimos nuevas posibilidades para el tratamiento futuro del cáncer. Este estudio está diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de la inyección local de células T con receptor de antígeno quimérico ACT#001 (ACT#001-PSMA CAR-T) en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase temprana 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
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Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, Porcelana, 310000
- The First Affiliated Hospital of Zhejiang University
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión
- comprensión de este estudio y firma voluntaria del formulario de consentimiento informado;
- Edad ≥ 18 años;
- Tiempo de supervivencia esperado de al menos 3 meses;
- CRPC no metastásico (nmCRPC) (recurrencia local) o CRPC metastásico (mCRPC);
- continuar con la terapia análoga de GnRH;
- al menos una lesión evaluable según RECIST 1.1;
- Ha recibido al menos un tipo de terapia endocrina novedosa;
- Tasa de expresión positiva de PSMA > 10%;
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
- Función orgánica adecuada
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 50%;
- Saturación de oxígeno > 92% sin suplementación de oxígeno;
- acepta utilizar medidas anticonceptivas eficaces
Criterios de exclusión
- Presencia de metástasis cerebral;
- Trasplante de órganos o trasplante de órganos pendiente;
- Derrames de cavidad serosa de gran volumen no controlados;
- Antecedentes de enfermedades autoinmunes;
- Antecedentes de recibir otras terapias celulares o terapias celulares modificadas genéticamente (por ejemplo, terapia TCR-T, terapia CAR-T);
- Antecedentes de recibir cualquier terapia dirigida a PSMA;
- Necesidad de terapia con esteroides (excepto para terapia de reemplazo fisiológico);
- Antecedentes de recibir inmunoterapias;
- Antecedentes de enfermedades clínicamente significativas del sistema nervioso central (SNC) (ya sea en el pasado o presentes en el cribado);
(12) Antecedentes de otros tumores malignos no tratados; (13) Participantes con enfermedades cardiovasculares graves; (14) Enfermedades infecciosas activas; (15) Infección activa por virus de la hepatitis B o hepatitis C; (16) Infección activa por virus de Epstein-Barr (VEB) o citomegalovirus (CMV) (17) Intolerancia o alergia a los fármacos quimioterapéuticos ciclofosfamida o fludarabina; (18) Sin sitios de inyección accesibles; (19) Evaluación por parte del investigador de que el participante no es apto para participar en este estudio clínico.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Fase de exploración de dosis con titulación rápida
Son 18×10⁶ células CAR-T, y está previsto incluir 1 participante. Si el participante no experimenta toxicidad limitante de dosis (TLD) o reacciones adversas de grado 2, la dosis se escalará al grupo de 5×10⁷ células CAR-T para la escalada de dosis "3+3"; si el paciente desarrolla TLD o reacciones adversas de grado 2, se inscribirán 2 participantes adicionales y el estudio cambiará al diseño tradicional "3+3" para la exploración de dosis.
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Antes de la infusión de células CAR-T, los sujetos recibirán quimioterapia de linfodepleción basada en fludarabina y ciclofosfamida. Método quirúrgico: 1) El paciente es llevado al quirófano, y el método de anestesia es anestesia intravenosa o anestesia local. Se realiza un examen rectal digital, y el ano se dilata para acomodar tres dedos. Los genitales y el perineo se preparan y cubren de manera estéril. Se inserta una sonda de ultrasonido en el recto; (2) Bajo guía de ultrasonido, las células CAR-T se inyectan en la próstata o lesiones localizadas a través del recto o el perineo; (3) Luego, la sonda TRUS se retira del recto del paciente. |
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Experimental: fase de escalada de dosis "3+3"
La escalada de dosis se realizará secuencialmente en dos grupos de dosis: 5×10⁷ células CAR-T y 1×10⁸ células CAR-T. En vista de la particularidad de las preparaciones celulares, se permite una fluctuación de ±30% en la dosis de administración real en cada grupo de dosis. Cada grupo de dosis incluirá primero a 3 participantes. Dentro del mismo grupo de dosis, el intervalo entre las infusiones celulares para los primeros 2 participantes no debe ser inferior a 14 días. Durante la escalada de dosis, el intervalo entre el momento de la infusión del último participante en cada nivel de dosis y el del primer participante en el siguiente nivel de dosis debe ser de al menos 28 días. Si no se observa toxicidad limitante de dosis (DLT) en todos los participantes dentro del mismo grupo de dosis, la dosis se escalará al siguiente nivel. Si se produce 1 caso de DLT, se incluirán 3 participantes adicionales en este grupo de dosis (con un total de 6 participantes incluidos). Si no se produce ninguna DLT nueva, la dosis se escalará al siguiente nivel. |
Antes de la infusión de células CAR-T, los sujetos recibirán quimioterapia de linfodepleción basada en fludarabina y ciclofosfamida. Método quirúrgico: 1) El paciente es llevado al quirófano, y el método de anestesia es anestesia intravenosa o anestesia local. Se realiza un examen rectal digital, y el ano se dilata para acomodar tres dedos. Los genitales y el perineo se preparan y cubren de manera estéril. Se inserta una sonda de ultrasonido en el recto; (2) Bajo guía de ultrasonido, las células CAR-T se inyectan en la próstata o lesiones localizadas a través del recto o el perineo; (3) Luego, la sonda TRUS se retira del recto del paciente. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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DLT
Periodo de tiempo: 28 días
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eventos adversos que ocurren dentro de los 28 días posteriores a la primera infusión y que están relacionados con el fármaco del estudio (definitivamente relacionados, probablemente relacionados, posiblemente relacionados).
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28 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta PSA50
Periodo de tiempo: 6 meses
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La proporción de participantes con una reducción de ≥50 % en el PSA desde el valor basal hasta el resultado más bajo de PSA posterior al basal, que debe confirmarse mediante una segunda evaluación consecutiva del PSA después de al menos 3 semanas.
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6 meses
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DoPSA50 (duración de la respuesta PSA50)
Periodo de tiempo: 6 meses
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El tiempo desde la fecha de la primera respuesta documentada de PSA50 (confirmada posteriormente) hasta la fecha de progresión documentada de PSA según los criterios PCWG3 o muerte por cualquier causa en ausencia de progresión de PSA.
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6 meses
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DRRPSA50 (tasas de respuesta PSA50 duraderas)
Periodo de tiempo: 6 meses
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El porcentaje de participantes con una respuesta PSA50 confirmada que dura al menos 6 meses, utilizando el número de participantes en el conjunto evaluable de PSA como denominador.
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6 meses
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TTPSAP50 (tiempo hasta la progresión de PSA50)
Periodo de tiempo: 6 meses
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El tiempo desde la fecha de la primera respuesta PSA50 documentada (posteriormente confirmada) hasta la fecha de la progresión del PSA documentada según los criterios PCWG3.
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6 meses
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Tasa de respuesta de PSA90
Periodo de tiempo: 6 Meses
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La proporción de participantes con una reducción de ≥90% en el PSA desde el valor basal hasta el resultado de PSA posterior al basal más bajo, que debe confirmarse mediante una segunda evaluación de PSA consecutiva después de al menos 3 semanas.
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6 Meses
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DoPSA90 (duración de la respuesta PSA90)
Periodo de tiempo: 6 meses
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El tiempo desde la fecha de la primera respuesta documentada de PSA90 (confirmada posteriormente) hasta la fecha de progresión documentada del PSA según los criterios PCWG3 o muerte por cualquier causa en ausencia de progresión del PSA.
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6 meses
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DRRPSA90 (tasas de respuesta duradera de PSA90)
Periodo de tiempo: 6 meses
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El porcentaje de participantes con una respuesta confirmada de PSA90 que dura al menos 6 meses, utilizando el número de participantes en el conjunto evaluable de PSA como denominador.
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6 meses
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TTPSAP90 (tiempo hasta la progresión de PSA90)
Periodo de tiempo: 6 meses
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El tiempo transcurrido desde la fecha de la primera respuesta documentada de PSA90 (confirmada posteriormente) hasta la fecha de la progresión documentada del PSA según los criterios PCWG3.
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6 meses
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Tasa de Respuesta Objetiva
Periodo de tiempo: 6 MESES
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La proporción de pacientes que logran respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR).
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6 MESES
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DOR (Duración de la Respuesta)
Periodo de tiempo: 6 MESES
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La duración desde la consecución inicial de respuesta parcial (PR) o respuesta completa (CR) hasta la aparición de progresión de la enfermedad o muerte.
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6 MESES
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Tasa de control de la enfermedad (DCR)
Periodo de tiempo: 6 meses
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La proporción de pacientes que logran respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (SD).
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6 meses
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TTR (Tiempo hasta la Respuesta)
Periodo de tiempo: 6 meses
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El tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la primera obtención de respuesta parcial (PR) o respuesta completa (CR).
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6 meses
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SG (Supervivencia Global)
Periodo de tiempo: 6 meses
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El tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa.
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6 meses
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rPFS (Supervivencia Libre de Progresión Radiológica)
Periodo de tiempo: 6 meses
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El tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad documentada radiológicamente o la muerte.
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6 meses
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mFS
Periodo de tiempo: 6 meses
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El tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el desarrollo de metástasis a distancia o muerte.
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6 meses
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Tiempo de persistencia in vivo de las células CAR-T
Periodo de tiempo: 6 meses
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El tiempo desde la infusión de células ACT#001-PSMA CAR-T hasta el punto en que las células ACT#001-PSMA CAR-T ya no pueden detectarse en el cuerpo (con 2 resultados de prueba negativos consecutivos), lo cual se detecta mediante métodos como QPCR y citometría de flujo.
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6 meses
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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La proporción de subconjuntos de células inmunitarias en sangre periférica
Periodo de tiempo: 28 DÍAS
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En cinco momentos temporales fijos: antes de la linfodepleción, después de la linfodepleción (antes de la infusión), después de la infusión (D0/D1), al alta (por ejemplo, D7) y D28, así como al inicio del SRC, para explorar la proporción de subconjuntos de células inmunitarias en sangre periférica
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28 DÍAS
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La proporción de subgrupos de la microbiota intestinal
Periodo de tiempo: 28 DÍAS
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En cinco momentos fijos: pre-linfodepleción, post-linfodepleción (pre-infusión), post-infusión (D0/D1), alta hospitalaria (p. ej., D7) y D28, así como al inicio del síndrome de liberación de citocinas para explorar la proporción de subgrupos de la microbiota intestinal a partir de muestras de heces
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28 DÍAS
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La correlación entre el efecto terapéutico y el nivel de PSA
Periodo de tiempo: 6 meses
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La correlación entre el efecto terapéutico y el nivel de PSA
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6 meses
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La correlación entre el efecto terapéutico y el porcentaje de expresión histológica de PSMA
Periodo de tiempo: 6 meses
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La correlación entre el efecto terapéutico y el porcentaje de expresión histológica de PSMA
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6 meses
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La correlación entre el efecto terapéutico y el estado de la mutación HRR
Periodo de tiempo: 6 meses
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La correlación entre el efecto terapéutico y el estado de mutación HRR
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6 meses
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La correlación entre el efecto terapéutico y el estado dMMR/MSI-H
Periodo de tiempo: 6 meses
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La correlación entre el efecto terapéutico y el estado dMMR/MSI-H
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6 meses
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La correlación entre el efecto terapéutico y los regímenes de tratamiento previos
Periodo de tiempo: 6 meses
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La correlación entre el efecto terapéutico y los regímenes de tratamiento previos
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6 meses
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La correlación entre el efecto terapéutico y la clasificación de la enfermedad (mCRPC frente a nmCRPC)
Periodo de tiempo: 6 meses
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La correlación entre el efecto terapéutico y la clasificación de la enfermedad (mCRPC vs. nmCRPC)
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6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- ACT#001
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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