En klinisk studie som evaluerer sikkerheten og effekten av lokal injeksjon av ACT#001 chimære antigenreseptor T-celler i behandlingen av kastrasjonsresistent prostatakreft
En klinisk studie som vurderer sikkerheten og effekten av lokal injeksjon av ACT#001 CAR-T-celler i behandlingen av kastrasjonsresistent prostatakreft
Studieoversikt
Status
Detaljert beskrivelse
Chimeriske antigener reseptor (CAR) T-celler er genetisk konstruerte T-celler som kan uttrykke det innførte CAR-genet, som inneholder signalmolekyler som antigengjenkjenningsfragmenter, T-celle reseptor aktiveringsmolekyler og kostimulatoriske signaler. For tiden, innen feltet for hematologiske svulster, har CD19-målrettede CAR-T-celler blitt klinisk bevist å effektivt behandle B-celle maligniteter. Den amerikanske FDA har godkjent deres bruk for behandling av tilbakefallende eller refraktære CD19-positive B-celle maligniteter, med gunstige terapeutiske effekter. Imidlertid gjenstår betydelige utfordringer før CAR-T-terapi kan bli bredt anvendt for fastvevssvulstbehandling. For eksempel kan den ikke-spesifikke målrettingen av CAR-T-celler mot normale/ikke-maligne vev ("on-target, off-tumor toksisitet") være dødelig. Faktisk har off-tumor toksisitet mot lungene, cerebral grå substans og hjertemuskulatur ført til flere dødsfall.
Prostataspesifikt membranantigen (PSMA) er et overflateantigen som er høyt uttrykt i prostatakreft. Over 98 % av lymfeknute-metastaser og nesten alle beinmetastaser hos pasienter med kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC) uttrykker PSMA i høyt omfang, noe som gjør det til et ideelt mål for prostatakreftbehandling. Vi har utviklet en termisk aktivert og regulert FB-PSMA CAR-T-celle som retter seg mot prostatakreftantigenet PSMA. In vitro kan oppvarming ved 43°C aktivere CAR-uttrykk uten å svekke cellefunksjonen. Etter injeksjon på svulststedet kan PSMA-uttrykkende prostatakreftceller aktivere FB-PSMA CAR-T-celler og, gjennom en tilbakemeldingsmekanisme, øke uttrykksnivået til CAR-molekyler, og dermed forsterke svulstdrepende effekt. Når svulsteliminering er fullført, vil CAR-molekyler gradvis nedbrytes for å gi et høyere sikkerhetsnivå. I en musemodell for prostatakreft xenografts har FB-PSMA CAR-T-celler vist betydelige anti-svulst effekter og god sikkerhet.
Basert på ovenstående bakgrunn planlegger vi å gjennomføre denne kliniske studien, med mål om å utforske en ny immunterapeutisk tilnærming som effektivt kan kontrollere prostatakreft samtidig som man maksimerer bevaringen av urogenital funksjon og kontrollen av oligometastaser, og dermed adressere de uoppfylte behovene i den nåværende behandlingen av lokal prostatakreft. Vi håper at gjennom denne studien kan vi gi et sikrere og mer effektivt behandlingsalternativ for prostatakreftpasienter, samtidig som vi åpner for nye muligheter for fremtidig kreftbehandling. Denne studien er designet for å evaluere sikkerheten og effektiviteten av lokal injeksjon av ACT#001 chimeriske antigener reseptor T-celler (ACT#001-PSMA CAR-T) i behandlingen av kastrasjonsresistent prostatakreft.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Tidlig fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, Kina, 310000
- The First Affiliated Hospital of Zhejiang University
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier
- forståelse av denne studien og frivillig signering av informert samtykkeerklæring;
- Alder ≥ 18 år;
- Forventet overlevelsesperiode på minst 3 måneder;
- ikke-metastatisk CRPC (nmCRPC) (lokal tilbakefall) eller metastatisk CRPC (mCRPC);
- fortsett GnRH-analogterapi;
- minst én evaluerbar lesjon per RECIST 1.1;
- Har mottatt minst en type ny endokrin terapi;
- PSMA-positiv uttrykksrate > 10%;
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
- God organfunksjon
- Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) > 50%;
- Oksygenmetning > 92% uten oksygentilskudd;
- samtykker til å bruke effektive prevensjonsmidler
Eksklusjonskriterier
- Tilstedeværelse av hjernemetastase;
- Organtransplantasjon eller ventende organtransplantasjon;
- Ukontrollerte store serøse hulromseffusjoner;
- En historie med autoimmune sykdommer;
- En historie med å ha mottatt annen celleteapi eller genetisk modifisert celleteapi (f.eks. TCR-T-terapi, CAR-T-terapi);
- En historie med å ha mottatt noen PSMA-målt terapi;
- Behov for steroiderapi (unntatt fysiologisk erstatningsterapi);
- En historie med å ha mottatt immunterapier;
- En historie med klinisk signifikant sentralnervesystem (CNS) sykdommer (enten tidligere eller nåværende ved screening);
(12) En historie med andre ubehandlede ondartede svulster; (13) Deltakere med alvorlige hjerte- og karsykdommer; (14) Aktive infeksjonssykdommer; (15) Aktiv hepatitt B- eller hepatitt C-virusinfeksjon; (16) Aktiv Epstein-Barr-virus (EBV) eller cytomegalovirus (CMV) infeksjon (17) Intoleranse eller allergi overfor syklofosfamid eller fludarabin kjemoterapeutiske legemidler; (18) Ingen tilgjengelige injeksjonssteder; (19) Vurdering fra forskeren at deltakeren er upassende for deltakelse i denne kliniske studien.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Rask titreringsdose utforskingsfase
Det er 18×10⁶ CAR-T-celler, og det er planlagt å inkludere 1 deltaker. Hvis deltakeren ikke opplever dosebegrensende toksisitet (DLT) eller grad 2 bivirkninger, vil dosen økes til 5×10⁷ CAR-T-celler-gruppen for "3+3"-doseøkning; hvis pasienten utvikler DLT eller grad 2 bivirkninger, vil 2 ytterligere deltakere bli inkludert, og studien vil bytte til den tradisjonelle "3+3"-designen for doseutforskning.
|
Før CAR-T-celleinfusjon vil pasientene motta lymfodepleterende kjemoterapi basert på fludarabin og cyklofosfamid. Kirurgisk metode: 1) Pasienten føres til operasjonssalen, og anestesimetoden er intravenøs anestesi eller lokalbedøvelse. En digital rektalundersøkelse utføres, og anus utvides for å romme tre fingre. Kjønnsorganene og perineum forberedes og dekkes på en steril måte. En ultralydsøyle settes inn i endetarmen; (2) Under ultralydundersøkelse injiseres CAR-T-celler i prostata eller lokalisert lesjon via endetarmen eller perineum; (3) Deretter fjernes TRUS-søylen fra pasientens endetarm. |
|
Eksperimentell: "3+3" doseøkningsfase
Doseeskalering vil bli utført sekvensielt i to dosegrupper: 5×10⁷ CAR-T-celler og 1×10⁸ CAR-T-celler. Med tanke på cellepreparatenes særlighet, tillates det en fluktuasjon på ±30 % i den faktiske administrerte dosen i hver dosegruppe. Hver dosegruppe vil først inkludere 3 deltakere. Innen samme dosegruppe skal intervallet mellom celleinfusjoner for de første 2 deltakerne ikke være mindre enn 14 dager. Under doseeskalering skal intervallet mellom infusjonstidspunktet for den siste deltakeren på hvert dosenivå og den første deltakeren på neste dosenivå være minst 28 dager. Hvis ingen dosebegrensende toksisitet (DLT) observeres hos alle deltakerne i samme dosegruppe, vil dosen eskalere til neste nivå. Hvis 1 tilfelle av DLT oppstår, vil 3 ytterligere deltakere bli inkludert i denne dosegruppen (med totalt 6 inkluderte deltakere). Hvis ingen ny DLT oppstår, vil dosen eskalere til neste nivå. |
Før CAR-T-celleinfusjon vil pasientene motta lymfodepleterende kjemoterapi basert på fludarabin og cyklofosfamid. Kirurgisk metode: 1) Pasienten føres til operasjonssalen, og anestesimetoden er intravenøs anestesi eller lokalbedøvelse. En digital rektalundersøkelse utføres, og anus utvides for å romme tre fingre. Kjønnsorganene og perineum forberedes og dekkes på en steril måte. En ultralydsøyle settes inn i endetarmen; (2) Under ultralydundersøkelse injiseres CAR-T-celler i prostata eller lokalisert lesjon via endetarmen eller perineum; (3) Deretter fjernes TRUS-søylen fra pasientens endetarm. |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
DLT
Tidsramme: 28 dager
|
bivirkninger som oppstår innen 28 dager etter første infusjon som er relatert til studiemedikamentet (klart relatert, sannsynligvis relatert, muligens relatert).
|
28 dager
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
PSA50-responsrate
Tidsramme: 6 måneder
|
Andelen deltakere med en reduksjon på ≥50 % i PSA fra baseline til den laveste post-baseline PSA-resultatet, som må bekreftes av en andre påfølgende PSA-vurdering etter minst 3 uker.
|
6 måneder
|
|
DoPSA50 (varighet av PSA50-respons)
Tidsramme: 6 måneder
|
Tiden fra datoen for første dokumenterte PSA50-respons (etterpå bekreftet) til datoen for dokumentert PSA-progresjon i henhold til PCWG3-kriterier eller død av enhver årsak i fravær av PSA-progresjon.
|
6 måneder
|
|
DRRPSA50 (varige PSA50-responsrater)
Tidsramme: 6 måneder
|
Prosentandelen av deltakere med en bekreftet PSA50-respons som varer i minst 6 måneder, med antall deltakere i PSA-evalueringssettet som nevner.
|
6 måneder
|
|
TTPSAP50 (tid til PSA50 progresjon)
Tidsramme: 6 måneder
|
Tiden fra datoen for den første dokumenterte PSA50-responsen (etterfølgende bekreftet) til datoen for dokumentert PSA-progresjon i henhold til PCWG3-kriteriene.
|
6 måneder
|
|
PSA90-responsrate
Tidsramme: 6 måneder
|
Andelen deltakere med en reduksjon på ≥90 % i PSA fra utgangspunktet til det laveste måleresultatet for PSA etter utgangspunktet, som må bekreftes av en andre påfølgende PSA-vurdering etter minst 3 uker.
|
6 måneder
|
|
DoPSA90 (varighet av PSA90-respons)
Tidsramme: 6 måneder
|
Tiden fra datoen for første dokumenterte PSA90-respons (etterpå bekreftet) til datoen for dokumentert PSA-progresjon i henhold til PCWG3-kriterier eller død av enhver årsak i fravær av PSA-progresjon.
|
6 måneder
|
|
DRRPSA90 (varige PSA90-responsrater)
Tidsramme: 6 måneder
|
Andelen deltakere med en bekreftet PSA90-respons som varer i minst 6 måneder, med antall deltakere i PSA-evalueringsgruppen som nevner.
|
6 måneder
|
|
TTPSAP90 (tid til PSA90 progresjon)
Tidsramme: 6 måneder
|
Tiden fra datoen for den første dokumenterte PSA90-responsen (senere bekreftet) til datoen for dokumentert PSA-progresjon i henhold til PCWG3-kriterier.
|
6 måneder
|
|
ORR
Tidsramme: 6 MÅNEDER
|
Andelen pasienter som oppnår fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR).
|
6 MÅNEDER
|
|
DOR (Varighet av respons)
Tidsramme: 6MÅNEDER
|
Varigheten fra den første oppnåelsen av partiell respons (PR) eller fullstendig respons (CR) til forekomsten av sykdomsprogresjon eller død.
|
6MÅNEDER
|
|
DCR (Disease Control Rate)
Tidsramme: 6 måneder
|
Andelen pasienter som oppnår fullstendig respons (CR), delvis respons (PR) eller stabil sykdom (SD).
|
6 måneder
|
|
TTR (Time to Response)
Tidsramme: 6 måneder
|
Tiden fra behandlingsstart til første oppnåelse av partiell respons (PR) eller komplett respons (CR).
|
6 måneder
|
|
OS（Generell overlevelse）
Tidsramme: 6 måneder
|
Tiden fra behandlingsstart til død av enhver årsak.
|
6 måneder
|
|
rPFS (Radiografisk progresjonsfri overlevelse)
Tidsramme: 6 måneder
|
Tiden fra behandlingsstart til radiologisk dokumentert sykdomsprogresjon eller død.
|
6 måneder
|
|
mFS
Tidsramme: 6 måneder
|
Tiden fra behandlingsstart til utvikling av fjernmetastase eller død.
|
6 måneder
|
|
In vivo persistenstid for CAR-T-celler
Tidsramme: 6 måneder
|
Tiden fra infusjonen av ACT#001-PSMA CAR-T-celler til tidspunktet da ACT#001-PSMA CAR-T-celler ikke lenger kan påvises i kroppen (med 2 påfølgende negative testresultater), som påvises ved metoder som QPCR og flytcytometri.
|
6 måneder
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Andelen av immuncelledelsett i perifert blod
Tidsramme: 28 DAGER
|
Ved fem faste tidspunkter - før lymfodepletering, etter lymfodepletering (før infusjon), etter infusjon (D0/D1), utskrivelse (f.eks. D7) og D28 - samt ved CRS-debut, for å undersøke andelen av immuncell-subsett i perifert blod
|
28 DAGER
|
|
Andelen av undergrupper av tarmmikrobiotaen
Tidsramme: 28 DAGER
|
Ved fem faste tidspunkter – før lymfodepletering, etter lymfodepletering (før infusjon), etter infusjon (D0/D1), utskrivelse (f.eks. D7) og D28 – samt ved CRS-debut for å undersøke andelen av undergrupper av tarmmikrobiota fra avføringsprøver
|
28 DAGER
|
|
Korrelasjonen mellom terapeutisk effekt og PSA-nivå
Tidsramme: 6 måneder
|
Sammenhengen mellom terapeutisk effekt og PSA-nivå
|
6 måneder
|
|
Korrelasjonen mellom terapeutisk effekt og prosentandel av histologisk PSMA-uttrykk
Tidsramme: 6 måneder
|
Korrelasjonen mellom terapeutisk effekt og prosentandel av histologisk PSMA-uttrykk
|
6 måneder
|
|
Korrelasjonen mellom terapeutisk effekt og HRR-mutasjonsstatus
Tidsramme: 6 måneder
|
Korrelasjonen mellom terapeutisk effekt og HRR-mutasjonsstatus
|
6 måneder
|
|
Korrelasjonen mellom terapeutisk effekt og dMMR/MSI-H-status
Tidsramme: 6 måneder
|
Korrelasjonen mellom terapeutisk effekt og dMMR/MSI-H status
|
6 måneder
|
|
Korrelasjonen mellom terapeutisk effekt og tidligere behandlingsregimer
Tidsramme: 6 måneder
|
Korrelasjonen mellom terapeutisk effekt og tidligere behandlingsregimer
|
6 måneder
|
|
Korrelasjonen mellom terapeutisk effekt og sykdomsklassifisering (mCRPC vs. nmCRPC)
Tidsramme: 6 måneder
|
Korrelasjonen mellom terapeutisk effekt og sykdomsklassifisering (mCRPC vs. nmCRPC)
|
6 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- ACT#001
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .