关于使用ATP7B mRNA/LNP (DSL101)治疗威尔逊病的临床研究

纳入标准：

1. 年龄≥18岁，性别不限。
2. 符合《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》中肝豆状核变性的诊断标准，莱比锡评分≥4分，诊断至筛选时间至少1年；铜蓝蛋白水平<0.1g/L。
3. 经实验室检查确诊为肝豆状核变性且ATP7B基因存在双染色体突变的患者。
4. 筛选前至少进行6个月低铜饮食，并愿意在研究期间继续低铜饮食。
5. 有生育能力的受试者同意从筛选期至末次给药后6个月内采取可靠的避孕措施。
6. 受试者为病情稳定的肝豆状核变性患者，筛选时已接受至少6个月治疗且药物或剂量无变化至少6个月，并持续使用标准治疗[如D-青霉胺、二巯基丙磺酸钠、二巯基丁二酸、曲恩汀和锌制剂（醋酸锌、葡萄糖酸锌、硫酸锌）]至少6个月，且允许受试者继续其先前的标准治疗。

7. 受试者经治疗后病情完全控制，其定义必须满足以下所有条件：

   1. 血清非铜蓝蛋白结合铜水平≥25μg/L且≤150μg/L；
   2. 尿铜≥100μg/24小时且≤900μg/24小时；
   3. 丙氨酸氨基转移酶<正常值上限的2倍；
   4. 研究者认为无其他实验室指标或临床症状会中止当前标准治疗；
8. 依从性良好，能够理解并配合完成方案要求的受试者。
9. 受试者自愿参加试验并签署知情同意书。

排除标准：

1. 对研究药物过敏或不耐受。
2. 肝豆状核变性伴有神经精神障碍等严重并发症。
3. 有肝移植史。
4. 其他肝脏相关疾病及可导致肝损伤的临床症状，如急慢性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝损伤、肝硬化、肝腹水、食管静脉曲张、肝性脑病、肝肾综合征、肝衰竭、肝脏恶性肿瘤等；终末期肝病模型评分>13的受试者。
5. 其他可导致溶血或贫血的疾病，如红细胞增多症、地中海贫血、溶血性贫血、各种原因引起的感染、大面积烧伤等。
6. 其他可导致神经系统功能异常的疾病，如帕金森病、帕金森综合征、各种原因引起的肌张力障碍、舞蹈症、原发性震颤、癫痫、精神异常（如精神分裂症史或自杀企图史）等。

7. 筛选期实验室检查指标：

   1. 血红蛋白<90g/L；
   2. 肌酐清除率≤30mL/min，或肾小球滤过率<45mL/min/1.73m²；
   3. 总胆红素≥正常值上限的2倍，且碱性磷酸酶/总胆红素<4，天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶>2.2；
   4. 血小板<70×10^9/L；
   5. 中性粒细胞<1.0×10^9/L。
8. 筛选前6个月内有消化道出血史。
9. 筛选前6个月内有中重度抑郁史、自杀念头或行为及严重精神疾病的受试者。
10. 患有未受控制的心脏、肝脏、肾脏、内分泌系统、消化道、代谢、血液疾病或恶性肿瘤的受试者。
11. 活动性乙型肝炎病毒感染或活动性丙型肝炎病毒感染，或人类免疫缺陷病毒抗体阳性。
12. 孕妇或哺乳期妇女。
13. 筛选前3个月内参加过其他临床试验或计划在临床试验期间参加其他临床试验的受试者。
14. 研究者评估认为不适合参加本临床试验的其他受试者。