复发性和进展性声波刺猬髓母细胞瘤伴U1突变登记研究

这是一项多中心、回顾性和前瞻性观察性队列登记研究。 该登记将收集诊断时年龄在≥3岁至≤50岁之间、被诊断患有复发、难治或进展性SHH髓母细胞瘤的儿童和年轻人的前瞻性数据。 患者及其生物学父母将被招募参加本研究。 此外，还将收集登记患者的回顾性数据，以了解入组前的先前治疗和治疗过程。

当地主要研究者将通过临床会议和数据库识别在登记机构诊断的患者。

在非登记机构诊断的患者可以通过各种来源获取登记信息，包括但不限于：

Clinicaltrials.gov登记信息 德克萨斯儿童癌症中心网站 其他登记患者 通过各联盟、会议和患者支持团体的科学讲座/海报进行宣传

影像学：在德克萨斯儿童癌症中心/贝勒医学院（BCM）登记和治疗患者的影像学研究将保存在其电子病历中，并作为常规临床护理的一部分上传至放射学PACS系统。 对于从外部治疗中心登记的患者，将要求法定监护人/患者发送影像CD。 个人健康信息将被隐去。 研究者将为每张CD分配一个与研究受试者关联的唯一研究获取编号。 研究受试者将被分配一个唯一的研究标识符，影像将由德克萨斯儿童放射科上传至PACS系统进行阅读。 只有研究指定人员才能访问影像，所有发布的数据都将去标识化。 CD将存放在上锁的柜子中。

非登记中心的受试者将要求其治疗中心发布其医疗记录，发送先前收集的组织样本（如果有），并将放射影像发送至登记中心（BCM）。 患者或法定监护人将在其治疗中心签署发布表格，允许他们将请求的医疗记录、影像和组织材料发送至登记中心（BCM）。 登记的患者或法定监护人将要求非登记治疗中心整理并发送所有数据至登记中心（BCM）

对组织进行的主要和相关研究将包括以下内容：

U1突变RNA测序 U1突变PCR 甲基化分析 通过全基因组测序进行内含子检测 全基因组测序 RNA测序 空间基因组学和转录组学 蛋白质组学 患者来源异种移植（PDX）和细胞系生成 组织库 生物学父母颊拭子用于全基因组测序

数据保护 受试者将被分配一个唯一标识符。 受试者标识符（如姓名、病历号）将从所有样本中隐去。 只有研究者及其指定人员才能访问将研究唯一标识符与患者识别信息匹配的信息。 如果受试者退出研究，他们（或法定监护人）可以要求销毁任何已采集但未检测的样本，研究者必须在研究中心研究记录中记录此情况。 由于本研究探索性目的的是促进IRB批准的研究，以开发关于SHH髓母细胞瘤生物学的新知识，这些知识可用于未来造福患者，而不是提供临床信息，因此检测结果不会常规返回给研究受试者或其肿瘤医生。 然而，在罕见情况下，如果使用样本进行的研究识别出结果，且这些结果的显著临床相关性已通过同行评审科学期刊发表明确确立，则此类结果可能返回给受试者和/或其治疗肿瘤医生（仅当受试者在研究入组时对此可选程序提供了特定同意）。 将向登记受试者强调，这些是研究结果，必须经临床或诊断实验室确认才能用于临床目的。

为了加速SHH髓母细胞瘤的研究，登记受试者将可以选择允许其遗传和/或临床数据作为IRB批准的研究方案的一部分被收集和分析，使用组织库样本提交至科学数据库，如美国国立卫生研究院维护的数据库。 重要的是要注意，这些数据库高度安全，只有经批准的研究人员才能访问，确保参与者数据的机密性和隐私性。 只有去标识化的遗传和/或临床信息会在受试者同意下发布给NIH数据库。

数据质量 本研究登记的质量控制程序包括源数据验证，通过随机选择10%的登记受试者记录，比较纸质病例报告表（CRF）和相同数据的电子数据库记录。 质量控制程序将至少每12个月由主要研究者或其指定人员执行一次。 如果错误常见，将在数据分析前完全检查数据。

样本量 计划的100名参与者的样本量用于估计可实现的精确度，定义为每个主要结局指标点估计的95%置信区间的半宽度。

U1突变状态 假设所有登记参与者中携带U1突变的参与者比例为50%。 在100名参与者的样本量下，U1突变状态的95%置信区间半宽度最多为观察比例的9.8%。

可行性 假设50%的SHH MB参与者携带U1突变，研究者估计在100名登记参与者中，50名参与者将通过PCR检测出U1突变，50名不会。 给定RNASeq（新诊断测试）的敏感性、特异性、PPV、NPV和准确性的目标值为95%，这些估计的95%置信区间的半宽度最多为6.0%。

统计分析 一般基线人口统计学、疾病和治疗特征将用均值和标准差或中位数和四分位距总结连续变量，用计数和百分比总结分类变量。 所有分析将使用SAS（版本9.4或更高）和R统计软件（版本4.5.0或更高）进行。

主要分析 U1突变状态 U1突变状态，通过PCR确定，将在总体样本和每个SHH髓母细胞瘤亚型中用计数和百分比总结，以及相应的95%置信区间。

可行性 将估计新RNASeq诊断测试的敏感性、特异性、PPV、NPV和准确性，使用PCR作为参考标准。 只有完整案例将用于以下估计。

敏感性将估计为真阳性（即RNASeq和PCR均测试阳性）占所有PCR阳性测试的比例，而特异性将估计为真阴性占所有PCR阴性测试的比例。 阳性预测值将估计为真阳性占所有RNASeq阳性测试的比例，而NPV将估计为真阴性占所有RNASeq阴性测试的比例。 最后，准确性将估计为真阳性和真阴性占所有完成测试的比例。

敏感性、特异性、PPV、NPV和准确性将描述为百分比，以及相应的95%置信区间。 如果RNASeq和PCR之间存在不一致，PCR结果将被视为“正确”结果，RNASeq结果将相应分类（即假阳性或假阴性）。 任何不一致将进行描述性总结。

次要分析：

总生存期，定义为从入组到任何原因死亡的时间，和无事件生存期（EFS），定义为从入组到进展、复发、继发性癌症诊断、治疗改变或任何原因死亡的时间，将按U1突变状态和SHH MB亚型进行描述性总结。 OS和EFS都将使用Kaplan-Meier方法估计计数、时间特定率、相应的95%置信区间和生存曲线。 早期退出者和在研究结束时仍存活且无事件的受试者将在最后已知状态时间进行删失。 亚组分析 鉴于对免疫检查点抑制剂治疗及其对生存影响的兴趣，OS和EFS也将在入组研究后接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中总结，包括总体和按U1突变状态，作为从免疫检查点抑制剂治疗开始到先前定义事件的时间。 此亚组分析将使用上述相同的生存方法总结。

中期分析 未计划中期分析，因为这是一项观察性研究，并非为假设检验设计。

安全性 由于这是一项观察性队列研究，不会评估患者关于不良事件的安全性。