Registreringsstudie for tilbakevendende og progressiv Sonic Hedgehog-medulloblastom med U1-mutasjon

Dette er en multi-senter, retrospektiv og prospektiv observasjonskohortregisterstudie. Registeret vil samle inn prospektive data på barn og unge voksne mellom ≥3 og ≤50 år ved diagnosetidspunktet, som er diagnostisert med tilbakefallende, refraktær eller progressiv SHH-medulloblastom. Pasienter og deres biologiske foreldre vil bli rekruttert til denne studien. I tillegg vil retrospektive data bli samlet inn på pasienter som er inkludert i registeret for å forstå tidligere terapi- og behandlingsforløp før inkludering.

De lokale hovedforskerne vil identifisere pasienter diagnostisert ved registerinstitusjoner gjennom sine kliniske møter og databaser.

Pasienter diagnostisert ved ikke-registerinstitusjoner kan få informasjon om registeret gjennom ulike kilder, inkludert men ikke begrenset til:

Clinicaltrials.gov registerinformasjon Texas Children's Cancer Center nettside Andre pasienter inkludert i registeret Annonsering gjennom vitenskapelige foredrag/plakater via ulike konsortier, møter og pasientstøttegrupper

Radiologi: bildeundersøkelser for pasienter inkludert og behandlet ved Texas Children's Cancer Center/Baylor College of Medicine (BCM) vil bli lagret i deres elektroniske pasientjournaler og lastet opp til radiologiens PACS-system som en del av deres vanlige kliniske behandling. For pasienter inkludert fra utenfor behandlingssentre, vil bilde-CD-er bli forespurt og sendt av den juridiske foresatte/pasienten. Personlig helseinformasjon vil bli redigert bort. Forskerne vil tildele hver CD et unikt forskningsanskaffelsesnummer koblet til studiedeltakeren. Studiedeltakerne vil bli tildelt en unik studieidentifikator, og bilder vil bli lastet opp av Texas Children's Radiology Department til PACS-systemet for lesing. Kun studie-designert personell vil få tilgang til bildene, og alle publiserte data vil bli anonymisert. CD-er vil bli oppbevart i en låst skap.

Deltakere ved ikke-registersteder vil be sine behandlingssentre om å frigjøre sine medisinske journaler, sende vevsprøver tidligere innsamlet (hvis tilgjengelig), og frigjøre radiologiske bilder til registerstedet (BCM). Pasienter eller juridiske foresatte vil signere frigivelsesskjemaer ved sine behandlingssentre for å tillate dem å sende de forespurte medisinske journalene, bildene og vevsmaterialene til registerstedet (BCM). Den inkluderte pasienten eller den juridiske foresatte vil be det behandlende ikke-registersenteret om å samle og sende alle dataene til registerstedet (BCM)

Primære og korrelative studier utført på vev vil inkludere følgende:

U1-mutasjon RNA-sekvensering U1-mutasjon PCR Metyleringsprofilering Intron-deteksjon via hele genom-sekvensering Hele genom-sekvensering RNA-sekvensering Romlig genomikk og transkriptomikk Proteomikk Pasientderiverte xenografter (PDX) og cellelinjer generering Vevsbankering Biologiske foreldres kinnskrap for hele genom-sekvensering

Databeskyttelse Deltakere vil bli tildelt en unik identifikator. Deltakeridentifikatorer (f.eks., navn, pasientjournalnummer) vil bli redigert bort fra alle prøver. Kun forskeren og personell utpekt av dem vil ha tilgang til informasjon som matcher studiets unike identifikator med pasientidentifiserende informasjon. Hvis deltakere trekker seg fra studien, kan de (eller en juridisk foresatt) be om ødeleggelse av eventuelle prøver tatt og ikke testet, og forskeren må dokumentere dette i stedets studieregister. Fordi formålet med studiets utforskende mål er å legge til rette for IRB-godkjent forskning for å utvikle ny kunnskap om biologien til SHH-medulloblastom som kan brukes til å hjelpe pasienter i fremtiden og ikke for å gi klinisk informasjon, vil ingen testresultater rutinemessig bli returnert til studiedeltakere eller deres onkologer. Imidlertid, i sjeldne tilfeller der forskningsstudier utført ved bruk av prøvene identifiserer resultater der signifikant klinisk relevans er klart etablert gjennom publisering i fagfellevurderte vitenskapelige tidsskrifter, kan slike resultater bli returnert til deltakeren og/eller deres behandlende onkolog (kun hvis deltakeren har gitt spesifikt samtykke for denne valgfrie prosedyren ved studiestart). Det vil bli understreket til inkluderte deltakere at dette er forskningsresultater og må bekreftes i et klinisk eller diagnostisk laboratorium for kliniske formål.

For å fremskynde forskning på SHH-medulloblastom, vil inkluderte deltakere få muligheten til å tillate at deres genetiske og/eller kliniske data samles inn og analyseres som en del av IRB-godkjente forskningsprotokoller ved bruk av vevsbankprøver som skal leveres til vitenskapelige databaser, som de som vedlikeholdes av National Institutes of Health. Det er viktig å merke seg at disse databasene er svært sikre og kan kun tilgjås av godkjente forskere, noe som sikrer konfidensialiteten og personvernet til deltakernes data. Kun anonymisert genetisk og/eller klinisk informasjon vil bli frigitt til NIH-databasene med deltakers samtykke.

Datakvalitet Kvalitetskontrollprosedyrer for dette forskningsregisteret inkluderer kilde datakontroll ved å tilfeldig velge 10% av registerdeltakerregistre ved å sammenligne papir case report form (CRF) og den elektroniske databaseregistreringen av de samme dataene. Kvalitetskontrollprosedyrer vil bli utført minst en gang hvert 12. måned av hovedforskerne eller deres utpekte. Hvis feil er vanlige, vil data bli sjekket fullstendig før dataanalysen.

Utvalgsstørrelse Den planlagte utvalgsstørrelsen på 100 deltakere ble brukt for å estimere oppnåelig presisjon, definert som halvparten av bredden på 95% konfidensintervallet for punktestimatet av hvert primært utfallsmål.

U1-mutasjonsstatus Andelen deltakere som har U1-mutasjonen blant alle inkluderte deltakere antas å være 50%. Med en utvalgsstørrelse på 100 deltakere, vil 95% konfidensintervallet for U1-mutasjonsstatus ha en halvbredde på maksimalt 9,8% fra den observerte andelen.

Gjennomførbarhet Gitt antakelsen at 50% av deltakere som har SHH MB har U1-mutasjonen, estimerer forskerne at av 100 inkluderte deltakere, vil 50 deltakere ha U1-mutasjonen ved PCR og 50 vil ikke. Gitt en målverdi på 95% for sensitivitet, spesifisitet, PPV, NPV og nøyaktighet av RNASeq (ny diagnostisk test), vil 95% konfidensintervallene for disse estimatene ha halvbredder på 6,0% maksimalt.

Statistiske analyser Generelt Baseline demografiske, sykdoms- og behandlingskarakteristikker vil bli oppsummert med gjennomsnitt og standardavvik eller median og interkvartilområde for kontinuerlige variabler, og antall og prosenter for kategoriske variabler. Alle analyser vil bli utført ved bruk av SAS (versjon 9.4 eller høyere) og R statistisk programvare (versjon 4.5.0 eller høyere).

Primære analyser U1-mutasjonsstatus U1-mutasjonsstatus, som bestemt av PCR, vil bli oppsummert i hele utvalget og innenfor hver SHH-medulloblastom undertype med antall og prosenter, sammen med de tilsvarende 95% konfidensintervallene.

Gjennomførbarhet Sensitivitet, spesifisitet, PPV, NPV og nøyaktighet av den nye RNASeq diagnostiske testen vil bli estimert, ved å bruke PCR som referansestandard. Kun komplette tilfeller vil bli brukt i følgende estimeringer.

Sensitivitet vil bli estimert som andelen sanne positive (dvs., de som tester positivt med både RNASeq og PCR) ut av alle positive PCR-tester, mens spesifisitet vil bli estimert som andelen sanne negative ut av alle negative PCR-tester. Positiv prediktiv verdi vil bli estimert som andelen sanne positive ut av alle positive RNASeq-tester, mens NPV vil bli estimert som andelen sanne negative ut av alle negative RNASeq-tester. Til slutt vil nøyaktighet bli estimert som andelen sanne positive og sanne negative ut av alle fullførte tester.

Sensitivitet, spesifisitet, PPV, NPV og nøyaktighet vil bli beskrevet som prosenter, sammen med de tilsvarende 95% konfidensintervallene. I tilfelle det er uoverensstemmelse mellom RNASeq og PCR, vil PCR-resultatet bli betraktet som det "korrekte" resultatet og RNASeq-resultatet vil bli kategorisert tilsvarende (dvs., falsk positiv eller falsk negativ). Eventuelle uoverensstemmelser vil bli oppsummert deskriptivt.

Sekundære analyser:

Total overlevelse, definert som tid fra inkludering til død av enhver årsak, og hendelsesfri overlevelse (EFS), definert som tid fra inkludering til progresjon, tilbakefall, diagnostisering av sekundær kreft, endring i terapi, eller død av enhver årsak, vil bli oppsummert deskriptivt etter U1-mutasjonsstatus og SHH MB undertype. Både OS og EFS vil bruke Kaplan-Meier-metoden for å estimere antall, tids-spesifikke rater, tilsvarende 95% konfidensintervaller, og overlevelseskurver. Tidlige tilbaketrekninger og de som forblir i live og hendelsesfrie ved slutten av studien vil bli sensurert ved tidspunktet for sist kjent status. Undergruppeanalyse Gitt interessen for immun-sjekkpunkt inhibitor terapi og dens effekt på overlevelse, vil OS og EFS også bli oppsummert blant pasienter som mottok immun-sjekkpunkt inhibitorer etter inkludering i studien, både totalt og etter U1-mutasjonsstatus, som tid fra start av immun-sjekkpunkt inhibitor terapi til de tidligere definerte hendelsene. Denne undergruppeanalysen vil bli oppsummert ved bruk av de samme overlevelsesmetodene som beskrevet ovenfor.

Interim analyser Ingen interim analyser er planlagt, da dette er en observasjonsstudie ikke designet for hypotesetesting.

Sikkerhet Gitt at dette er en observasjonskohortstudie, vil pasientsikkerhet med hensyn til bivirkninger ikke bli vurdert.