Registerundersøgelse af recidiverende og progressiv Sonic Hedgehog medulloblastom med U1-mutation

Dette er et multicenter, retrospektivt og prospektivt observationskohortregisterstudie. Registret vil indsamle prospektive data om børn og unge voksne mellem ≥3 og ≤50 år på diagnosetidspunktet, som er diagnosticeret med recidiv, refraktær eller progressiv SHH-medulloblastom. Patienter og deres biologiske forældre vil blive rekrutteret til dette studie. Derudover vil der blive indsamlet retrospektive data om patienter indskrevet i registret for at forstå tidligere terapier og behandlingsforløb før indskrivning.

De lokale hovedundersøgere vil identificere patienter diagnosticeret på registerinstitutioner gennem deres kliniske møder og databaser.

Patienter diagnosticeret på ikke-registerinstitutioner kan få information om registret gennem forskellige kilder, herunder men ikke begrænset til:

Clinicaltrials.gov registerinformation Texas Children's Cancer Center hjemmeside Andre patienter indskrevet i registret Reklame gennem videnskabelige foredrag/plakater via forskellige konsortier, møder og patientstøttegrupper

Radiologi: billeddiagnostiske undersøgelser for patienter indskrevet og behandlet på Texas Children's Cancer Center/Baylor College of Medicine (BCM) vil blive gemt i deres elektroniske patientjournaler og uploadet til radiologiens PACS-system som en del af deres almindelige kliniske pleje. For patienter indskrevet fra udenfor behandlingscentre vil billed-CDer blive anmodet om og sendt af den juridiske værge/patienten. Personlige sundhedsoplysninger vil blive sortet ud. Undersøgerne vil tildele hver CD et unikt forskningsindtagningsnummer knyttet til studiemedvirkende. Studiemedvirkende vil blive tildelt en unik studieidentifikator, og billeder vil blive uploadet af Texas Children's radiologiafdeling til PACS-systemet til læsning. Kun studieudpeget personale vil have adgang til billederne, og alle offentliggjorte data vil blive anonymiserede. CDer vil blive opbevaret i en aflåst skab.

Medvirkende på ikke-registersteder vil anmode deres behandlingscentre om at frigive deres medicinske journaler, sende tidligere indsamlede vævsprøver (hvis tilgængelige) og frigive radiologiske billeder til registerstedet (BCM). Patienter eller juridiske værger vil underskrive frigivelsesformularer på deres behandlingscentre for at tillade dem at sende de anmodede medicinske journaler, billeder og vævsmaterialer til registerstedet (BCM). Den indskrevne patient eller juridiske værge vil anmode det behandlende ikke-registercenter om at samle og sende alle data til registerstedet (BCM).

Primære og korrelative studier udført på væv vil omfatte følgende:

U1-mutation RNA-sekventering U1-mutation PCR Methyleringsprofilering Intronpåvisning via helgenomsekventering Helgenomsekventering RNA-sekventering Rumlig genomik og transkriptomik Proteomik Patientafledte xenografter (PDX) og cellelinjegenerering Vævsopbevaring Biologiske forældres mundskrab for helgenomsekventering

Databeskyttelse Medvirkende vil blive tildelt en unik identifikator. Medvirkendes identifikatorer (f.eks. navn, journalnummer) vil blive sortet ud fra alle prøver. Kun undersøgeren og personale udpeget af dem vil have adgang til information, der matcher studiets unikke identifikator med patientidentificerende information. Hvis medvirkende trækker sig fra studiet, kan de (eller en juridisk værge) anmode om ødelæggelse af eventuelle prøver taget og ikke testede, og undersøgeren skal dokumentere dette i stedets studieregistre. Fordi formålet med studiets eksplorative mål er at lette IRB-godkendt forskning til udvikling af ny viden om SHH-medulloblastomets biologi, der kan bruges til at gavne patienter i fremtiden, og ikke at give klinisk information, vil ingen testresultater rutinemæssigt blive returneret til studiemedvirkende eller deres onkologer. Dog kan der i sjældne tilfælde, hvor forskningsstudier udført ved hjælp af prøverne identificerer resultater, for hvilke signifikant klinisk relevans er klart etableret gennem publicering i peer-reviewed videnskabelige tidsskrifter, sådanne resultater blive returneret til medvirkende og/eller deres behandlende onkolog (kun hvis medvirkende har givet specifik samtykke til denne valgfri procedure på indskrivningstidspunktet). Det vil blive understreget til indskrevne medvirkende, at disse er forskningsresultater og skal bekræftes i et klinisk eller diagnostisk laboratorium til kliniske formål.

For at fremskynde forskning på SHH-medulloblastom vil indskrevne medvirkende få mulighed for at tillade, at deres genetiske og/eller kliniske data indsamles og analyseres som en del af IRB-godkendte forskningsprotokoller ved hjælp af vævsbankprøver, der skal indsendes til videnskabelige databaser, såsom dem vedligeholdt af National Institutes of Health. Det er vigtigt at bemærke, at disse databaser er højsikre og kun kan tilgås af godkendte forskere, hvilket sikrer deltagernes datakonfidentialitet og privatliv. Kun anonymiserede genetiske og/eller kliniske oplysninger vil blive frigivet til NIH-databaserne med medvirkendes samtykke.

Datakvalitet Kvalitetskontrolprocedurer for dette forskningsregister omfatter kilde dataverifikation ved tilfældigt at udvælge 10% af registermedvirkendes registre ved at sammenligne papir case report form (CRF) og den elektroniske databaseregistrering af de samme data. Kvalitetskontrolprocedurer vil blive udført mindst en gang hver 12. måned af hovedundersøgerne eller deres udpegede. Hvis fejl er almindelige, vil data blive kontrolleret helt, før dataanalysen.

Stikprøvestørrelse Den planlagte stikprøvestørrelse på 100 deltagere blev brugt til at estimere opnåelig præcision, defineret som halv bredden af 95% konfidensintervallet for punktestimatet for hvert primært udfaldsmål.

U1-mutationsstatus Andelen af deltagere, der har U1-mutationen blandt alle indskrevne deltagere, antages at være 50%. Med en stikprøvestørrelse på 100 deltagere vil 95% konfidensintervallet for U1-mutationsstatus have en halv bredde på højst 9,8% fra den observerede andel.

Gennemførlighed Givet antagelsen om, at 50% af deltagere, der har SHH MB, har U1-mutationen, estimerer undersøgerne, at ud af 100 indskrevne deltagere, vil 50 deltagere have U1-mutationen ved PCR og 50 vil ikke. Givet en målværdi på 95% for sensitivitet, specificitet, PPV, NPV og nøjagtighed af RNASeq (ny diagnostisk test), ville 95% konfidensintervaller for disse estimater have halv bredder på højst 6,0%.

Statistiske analyser Generelt Baseline demografiske, sygdoms- og behandlingsegenskaber vil blive opsummeret med gennemsnit og standardafvigelse eller median og interkvartilområde for kontinuerte variable, og tællinger og procenter for kategoriske variable. Alle analyser vil blive udført ved hjælp af SAS (version 9.4 eller højere) og R statistisk software (version 4.5.0 eller højere).

Primære analyser U1-mutationsstatus U1-mutationsstatus, som bestemt ved PCR, vil blive opsummeret i den samlede stikprøve og inden for hver SHH-medulloblastom undertype med tællinger og procenter, sammen med de tilsvarende 95% konfidensintervaller.

Gennemførlighed Sensitivitet, specificitet, PPV, NPV og nøjagtighed af den nye RNASeq diagnostiske test vil blive estimeret, ved at bruge PCR som reference standard. Kun komplette tilfælde vil blive brugt i følgende estimeringer.

Sensitivitet vil blive estimeret som andelen af sande positive (dvs. dem, der tester positive med både RNASeq og PCR) ud af alle positive PCR-test, mens specificitet vil blive estimeret som andelen af sande negative ud af alle negative PCR-test. Positiv prædiktiv værdi vil blive estimeret som andelen af sande positive ud af alle positive RNASeq-test, mens NPV vil blive estimeret som andelen af sande negative ud af alle negative RNASeq-test. Endelig vil nøjagtighed blive estimeret som andelen af sande positive og sande negative ud af alle gennemførte test.

Sensitivitet, specificitet, PPV, NPV og nøjagtighed vil blive beskrevet som procenter, sammen med de tilsvarende 95% konfidensintervaller. I tilfælde af, at der er uoverensstemmelse mellem RNASeq og PCR, vil PCR-resultatet blive betragtet som det "korrekte" resultat, og RNASeq-resultatet vil blive kategoriseret i overensstemmelse hermed (dvs. falsk positiv eller falsk negativ). Enhver uoverensstemmelse vil blive opsummeret deskriptivt.

Sekundære analyser:

Overlevelse i alt, defineret som tid fra indskrivning til død af enhver årsag, og begivenhedsfri overlevelse (EFS), defineret som tid fra indskrivning til progression, recidiv, diagnose af sekundær kræft, ændring i terapi eller død af enhver årsag, vil blive opsummeret deskriptivt efter U1-mutationsstatus og SHH MB undertype. Både OS og EFS vil bruge Kaplan-Meier metoden til at estimere tællinger, tids specifikke rater, tilsvarende 95% konfidensintervaller og overlevelseskurver. Tidlige tilbagetrækninger og dem, der forbliver i live og begivenhedsfrie ved studiet afslutning, vil blive censureret på tidspunktet for sidst kendte status.

Under gruppe analyse Givet interesse i immun checkpoint inhibitor terapi og dens effekt på overlevelse, vil OS og EFS også blive opsummeret blandt patienter, der modtog immun checkpoint inhibitorer efter indskrivning på studiet, både i alt og efter U1-mutationsstatus, som tid fra initiering af immun checkpoint inhibitor terapi til de tidligere definerede begivenheder. Denne under gruppe analyse vil blive opsummeret ved hjælp af de samme overlevelsesmetoder som beskrevet ovenfor.

Interim analyser Ingen interim analyser er planlagt, da dette er et observationsstudie ikke designet til hypotesetestning.

Sikkerhed Da dette er et observationskohortstudie, vil patientsikkerhed med hensyn til bivirkninger ikke blive vurderet.