Registerstudie voor Recidiverend en Progressief Sonic Hedgehog Medulloblastoom met U1-mutatie

Dit is een multicenter, retro- en prospectief observationeel cohortregisteronderzoek. Het register zal prospectieve gegevens verzamelen over kinderen en jongvolwassenen tussen ≥3 en ≤50 jaar oud bij diagnose, bij wie recidiverend, refractair of progressief SHH-medulloblastoom is vastgesteld. Patiënten en hun biologische ouders zullen voor dit onderzoek worden geworven. Daarnaast zullen retrospectieve gegevens worden verzameld over patiënten die in het register zijn ingeschreven om eerdere therapieën en behandelingsverlopen vóór inschrijving te begrijpen.

De lokale hoofdonderzoekers zullen patiënten identificeren die zijn gediagnosticeerd bij registerinstellingen via hun klinische vergaderingen en databases.

Patiënten die zijn gediagnosticeerd bij niet-registerinstellingen kunnen informatie over het register verkrijgen via verschillende bronnen, waaronder maar niet beperkt tot:

Clinicaltrials.gov registerinformatie Texas Children's Cancer Center-website Andere patiënten ingeschreven in het register Advertenties via wetenschappelijke presentaties/posters via verschillende consortia, bijeenkomsten en patiëntenondersteuningsgroepen

Radiologie: beeldvormingsonderzoeken voor patiënten ingeschreven en behandeld in Texas Children's Cancer Center/Baylor College of Medicine (BCM) worden opgeslagen in hun elektronische medische dossiers en geüpload naar het radiologie PACS-systeem als onderdeel van hun reguliere klinische zorg. Voor patiënten ingeschreven van buiten behandelcentra zullen beeldvormings-cd's worden aangevraagd en verzonden door de wettelijke voogd/patiënt. Persoonlijke gezondheidsinformatie wordt onherkenbaar gemaakt. De onderzoekers zullen elke cd een uniek onderzoeksacquisitienummer toekennen dat is gekoppeld aan de proefpersoon. De proefpersonen krijgen een unieke studie-identificatiecode toegewezen, en beelden worden door de Texas Children's Radiologie-afdeling geüpload naar het PACS-systeem voor beoordeling. Alleen door de studie aangewezen personeel heeft toegang tot de beeldvorming, en alle gepubliceerde gegevens worden geanonimiseerd. Cd's worden opgeslagen in een afgesloten kast.

Proefpersonen op niet-registerlocaties zullen hun behandelcentra verzoeken hun medische dossiers vrij te geven, eerder verzamelde weefselmonsters (indien beschikbaar) te verzenden en radiologische beeldvorming vrij te geven aan de registerlocatie (BCM). Patiënten of wettelijke voogden zullen bij hun behandelcentra vrijgaveformulieren ondertekenen om hen in staat te stellen de gevraagde medische dossiers, beeldvorming en weefselmaterialen naar de registerlocatie (BCM) te sturen. De ingeschreven patiënt of wettelijke voogd zal het behandelende niet-registercentrum verzoeken alle gegevens te compileren en naar de registerlocatie (BCM) te sturen.

Primaire en correlatieve studies uitgevoerd op weefsel omvatten het volgende:

U1-mutatie RNA-sequencing U1-mutatie PCR Methylatieprofilering Intron detectie via whole genome sequencing Whole genome sequencing RNA-sequencing Spatial genomics & transcriptomics Proteomics Patiënt-afgeleide xenografts (PDX) en celkweekgeneratie Weefselbankieren Biologische ouderlijke wangslijmuitstrijkjes voor whole genome sequencing

Gegevensbescherming Proefpersonen krijgen een unieke identificatiecode toegewezen. Proefpersoonidentificatoren (bijv. naam, medisch dossiernummer) worden van alle monsters onherkenbaar gemaakt. Alleen de onderzoeker en door hen aangewezen personeel hebben toegang tot informatie die de unieke studie-identificatiecode koppelt aan patiëntidentificerende informatie. Als proefpersonen zich terugtrekken uit de studie, kunnen zij (of een wettelijke voogd) vernietiging aanvragen van alle genomen en niet-geteste monsters, en de onderzoeker moet dit documenteren in de studierecords van de locatie. Omdat het doel van de verkennende doelen van de studie is om door IRB goedgekeurd onderzoek te faciliteren om nieuwe kennis te ontwikkelen over de biologie van SHH-medulloblastoom die in de toekomst ten goede kan komen aan patiënten, en niet om klinische informatie te verstrekken, zullen testresultaten niet routinematig worden teruggekoppeld aan proefpersonen of hun oncologen. Echter, in zeldzame gevallen waarin onderzoek uitgevoerd met de monsters resultaten identificeert waarvoor significante klinische relevantie duidelijk is vastgesteld via publicatie in peer-reviewed wetenschappelijke tijdschriften, kunnen dergelijke resultaten worden teruggekoppeld aan de proefpersoon en/of hun behandelend oncoloog (alleen als de proefpersoon specifieke toestemming heeft gegeven voor deze optionele procedure bij inschrijving in de studie). Aan ingeschreven proefpersonen zal worden benadrukt dat dit onderzoeksresultaten zijn en voor klinische doeleinden moeten worden bevestigd in een klinisch of diagnostisch laboratorium.

Om onderzoek naar SHH-medulloblastoom te versnellen, krijgen ingeschreven proefpersonen de optie om toe te staan dat hun genetische en/of klinische gegevens worden verzameld en geanalyseerd als onderdeel van door IRB goedgekeunde onderzoeksprotocollen met behulp van weefselbankmonsters die worden ingediend in wetenschappelijke databases, zoals die worden onderhouden door de National Institutes of Health. Het is belangrijk op te merken dat deze databases zeer veilig zijn en alleen toegankelijk zijn voor goedgekeurde onderzoekers, wat de vertrouwelijkheid en privacy van de gegevens van de deelnemers waarborgt. Alleen geanonimiseerde genetische en/of klinische informatie zou met toestemming van de proefpersoon worden vrijgegeven voor de NIH-databases.

Gegevenskwaliteit Kwaliteitscontroleprocedures voor dit onderzoeksregister omvatten brongegevensverificatie door willekeurig 10% van de registerproefpersoonrecords te selecteren door de papieren case report form (CRF) en de elektronische databaserecord van dezelfde gegevens te vergelijken. Kwaliteitscontroleprocedures worden minstens eens per 12 maanden uitgevoerd door de hoofdonderzoekers of hun aangewezen personen. Als fouten veel voorkomen, worden gegevens volledig gecontroleerd vóór de gegevensanalyse.

Steekproefomvang De geplande steekproefomvang van 100 deelnemers werd gebruikt om haalbare precisie te schatten, gedefinieerd als de halve breedte van het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor de puntschatting van elke primaire uitkomstmaat.

U1-mutatiestatus Er wordt aangenomen dat de proportie deelnemers die de U1-mutatie hebben onder alle ingeschreven deelnemers 50% is. Met een steekproefomvang van 100 deelnemers zou het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor de U1-mutatiestatus een halve breedte van maximaal 9,8% hebben ten opzichte van de waargenomen proportie.

Haalbaarheid Gegeven de aanname dat 50% van de deelnemers met SHH MB de U1-mutatie heeft, schatten de onderzoekers dat van de 100 ingeschreven deelnemers, 50 deelnemers de U1-mutatie hebben door PCR en 50 niet. Gegeven een streefwaarde van 95% voor sensitiviteit, specificiteit, PPV, NPV en nauwkeurigheid van RNASeq (nieuwe diagnostische test), zouden de 95%-betrouwbaarheidsintervallen voor deze schattingen halve breedtes hebben van maximaal 6,0%.

Statistische analyses Algemeen Baseline demografische, ziekte- en behandelingskenmerken worden samengevat met gemiddelde en standaarddeviatie of mediaan en interkwartielbereik voor continue variabelen, en aantallen en percentages voor categorische variabelen. Alle analyses worden uitgevoerd met SAS (versie 9.4 of hoger) en R-statistische software (versie 4.5.0 of hoger).

Primaire analyses U1-mutatiestatus U1-mutatiestatus, zoals bepaald door PCR, wordt samengevat in de totale steekproef en binnen elk SHH-medulloblastoom-subtype met aantallen en percentages, samen met de bijbehorende 95%-betrouwbaarheidsintervallen.

Haalbaarheid Sensitiviteit, specificiteit, PPV, NPV en nauwkeurigheid van de nieuwe RNASeq-diagnostische test worden geschat, waarbij PCR als referentiestandaard wordt gebruikt. Alleen complete gevallen worden gebruikt in de volgende schattingen.

Sensitiviteit wordt geschat als de proportie ware positieven (d.w.z. degenen die positief testen met zowel RNASeq als PCR) van alle positieve PCR-tests, terwijl specificiteit wordt geschat als de proportie ware negatieven van alle negatieve PCR-tests. Positief voorspellende waarde wordt geschat als de proportie ware positieven van alle positieve RNASeq-tests, terwijl NPV wordt geschat als de proportie ware negatieven van alle negatieve RNASeq-tests. Ten slotte wordt nauwkeurigheid geschat als de proportie ware positieven en ware negatieven van alle voltooide tests.

Sensitiviteit, specificiteit, PPV, NPV en nauwkeurigheid worden beschreven als percentages, samen met de bijbehorende 95%-betrouwbaarheidsintervallen. In het geval dat er discordantie is tussen RNASeq en PCR, wordt het PCR-resultaat beschouwd als het "correcte" resultaat en wordt het RNASeq-resultaat dienovereenkomstig gecategoriseerd (d.w.z. fout-positief of fout-negatief). Elke discordantie wordt beschrijvend samengevat.

Secundaire analyses:

Algehele overleving, gedefinieerd als tijd vanaf inschrijving tot overlijden door welke oorzaak dan ook, en gebeurtenisvrije overleving (EFS), gedefinieerd als tijd vanaf inschrijving tot progressie, recidief, diagnose van secundaire kanker, verandering in therapie, of overlijden door welke oorzaak dan ook, worden beschrijvend samengevat per U1-mutatiestatus en SHH MB-subtype. Zowel OS als EFS gebruiken de Kaplan-Meier-methode om aantallen, tijdsspecifieke percentages, bijbehorende 95%-betrouwbaarheidsintervallen en overlevingscurves te schatten. Vroege terugtrekkingen en degenen die aan het einde van de studie nog in leven en gebeurtenisvrij zijn, worden gecensureerd op het tijdstip van de laatst bekende status. Subgroepanalyse Gezien de interesse in immuuncheckpointremmertherapie en het effect ervan op overleving, worden OS en EFS ook samengevat onder patiënten die immuuncheckpointremmers kregen na inschrijving in de studie, zowel totaal als per U1-mutatiestatus, als tijd vanaf start van immuuncheckpointremmertherapie tot de eerder gedefinieerde gebeurtenissen. Deze subgroepanalyse wordt samengevat met dezelfde overlevingsmethoden zoals hierboven beschreven.

Tussentijdse analyses Er zijn geen tussentijdse analyses gepland, aangezien dit een observationele studie is die niet is ontworpen voor hypothesetoetsing.

Veiligheid Aangezien dit een observationeel cohortonderzoek is, wordt patiëntveiligheid met betrekking tot bijwerkingen niet beoordeeld.