Registreringsstudie för återfallande och progressiv Sonic Hedgehog-medulloblastom med U1-mutation

Detta är en multicenter, retro- och prospektiv observationsstudie baserad på ett register. Registret kommer att samla in prospektiva data på barn och unga vuxna mellan ≥3 och ≤50 års ålder vid diagnos, som är diagnostiserade med recidiverande, refraktär eller progressiv SHH-medulloblastom. Patienter och deras biologiska föräldrar kommer att rekryteras för denna studie. Dessutom kommer retrospektiva data att samlas in på patienter som ingår i registret för att förstå tidigare terapier och behandlingsförlopp före registrering.

De lokala huvudprövningsledarna kommer att identifiera patienter diagnostiserade vid registerinstitutioner genom sina kliniska möten och databaser.

Patienter diagnostiserade vid icke-registerinstitutioner kan få information om registret genom olika källor, inklusive men inte begränsat till:

Clinicaltrials.gov registerinformation Texas Children's Cancer Center webbplats Andra patienter som ingår i registret Annonsering genom vetenskapliga föredrag/affischer via olika konsortier, möten och patientstödgrupper

Radiologi: bildundersökningar för patienter som ingår och behandlas vid Texas Children's Cancer Center/Baylor College of Medicine (BCM) kommer att sparas i deras elektroniska journaler och laddas upp till radiologins PACS-system som en del av deras vanliga kliniska vård. För patienter som ingår från externa behandlingscentra kommer bild-CD-skivor att begäras och skickas av den juridiska vårdnadshavaren/patienten. Personlig hälsoinformation kommer att redigeras bort. Prövningsledarna kommer att tilldela varje CD-skiva ett unikt forskningsförvärvsnummer kopplat till studieämnet. Studieämnena kommer att tilldelas en unik studieidentifierare, och bilder kommer att laddas upp av Texas Children's Radiology Department till PACS-systemet för läsning. Endast studieutnämnd personal kommer att tillåtas att komma åt bilderna, och alla publicerade data kommer att vara avidentifierade. CD-skivor kommer att förvaras i ett låst skåp.

Ämnen på icke-registerplatser kommer att be sina behandlingscentra att lämna ut sina journaler, skicka tidigare insamlade vävnadsprover (om tillgängliga) och lämna ut radiologiska bilder till registerplatsen (BCM). Patienter eller juridiska vårdnadshavare kommer att underteckna utlämnandeformulär på sina behandlingscentra för att tillåta dem att skicka de begärda journalerna, bilderna och vävnadsmaterialen till registerplatsen (BCM). Den registrerade patienten eller den juridiska vårdnadshavaren kommer att be det behandlande icke-registercentret att sammanställa och skicka alla data till registerplatsen (BCM)

Primära och korrelativa studier som utförs på vävnad kommer att inkludera följande:

U1-mutations RNA-sekvensering U1-mutations PCR Metyleringsprofilering Intronupptäckt via helgenomsekvensering Helgenomsekvensering RNA-sekvensering Rumslig genomik & transkriptomik Proteomik Patientderiverade xenograftar (PDX) och cellinjer generering Vävnadsbankering Biologiska föräldrars kindpåsprov för helgenomsekvensering

Dataskydd Ämnen kommer att tilldelas en unik identifierare. Ämnesidentifierare (t.ex. namn, journalnummer) kommer att redigeras bort från alla prover. Endast prövningsledaren och personal utsedd av dem kommer att ha tillgång till information som matchar studiens unika identifierare med patientidentifierande information. Om ämnen drar sig ur studien kan de (eller en juridisk vårdnadshavare) begära förstöring av eventuella prover som tagits och inte testats, och prövningsledaren måste dokumentera detta i platsens studieanteckningar. Eftersom syftet med studiens explorativa mål är att underlätta IRB-godkänd forskning för att utveckla ny kunskap om SHH-medulloblastomens biologi som kan användas för att gynna patienter i framtiden och inte att tillhandahålla klinisk information, kommer inga testresultat att återlämnas rutinmässigt till studieämnen eller deras onkologer. Men i sällsynta fall där forskningsstudier som utförs med proverna identifierar resultat för vilka betydande klinisk relevans har klart etablerats genom publicering i peer-granskade vetenskapliga tidskrifter, kan sådana resultat återlämnas till ämnet och/eller deras behandlande onkolog (endast om ämnet har lämnat specifikt samtycke för denna valfria procedur vid studieregistrering). Det kommer att betonas för registrerade ämnen att dessa är forskningsresultat och måste bekräftas i ett kliniskt eller diagnostiskt laboratorium för kliniska ändamål.

För att påskynda forskning om SHH-medulloblastom kommer registrerade ämnen att ges möjlighet att tillåta att deras genetiska och/eller kliniska data samlas in och analyseras som en del av IRB-godkända forskningsprotokoll med hjälp av vävnadsbanksprover som ska lämnas in till vetenskapliga databaser, såsom de som underhålls av National Institutes of Health. Det är viktigt att notera att dessa databaser är mycket säkra och endast kan nås av godkända forskare, vilket säkerställer deltagarnas datakonfidentialitet och integritet. Endast avidentifierad genetisk och/eller klinisk information skulle släppas för NIH-databaserna med ämnets samtycke.

Datakvalitet Kvalitetskontrollprocedurer för detta forskningsregister inkluderar källverifiering av data genom att slumpmässigt välja ut 10% av registerämnesanteckningar genom att jämföra pappersformuläret för fallrapportering (CRF) och den elektroniska databasanteckningen för samma data. Kvalitetskontrollprocedurer kommer att utföras minst en gång var 12:e månad av huvudprövningsledarna eller deras utsedda. Om fel är vanliga kommer data att kontrolleras helt innan dataanalysen.

Urvalsstorlek Den planerade urvalsstorleken på 100 deltagare användes för att uppskatta uppnåelig precision, definierad som halva bredden av 95% konfidensintervallet för punktskattningen av varje primärt utfallsmått.

U1-mutationsstatus Andelen deltagare som bär på U1-mutationen bland alla registrerade deltagare antas vara 50%. Med en urvalsstorlek på 100 deltagare skulle 95% konfidensintervallet för U1-mutationsstatus ha en halv bredd på högst 9,8% från den observerade andelen.

Genomförbarhet Med antagandet att 50% av deltagare som har SHH MB bär på U1-mutationen, uppskattar prövningsledarna att av 100 registrerade deltagare, kommer 50 deltagare att ha U1-mutationen genom PCR och 50 kommer inte att ha det. Med ett målvärde på 95% för sensitivitet, specificitet, PPV, NPV och noggrannhet av RNASeq (nytt diagnostiskt test), skulle 95% konfidensintervallen för dessa skattningar ha halva bredder på högst 6,0%.

Statistiska analyser Allmänt Baslinjedemografiska, sjukdoms- och behandlingskarakteristika kommer att sammanfattas med medelvärde och standardavvikelse eller median och interkvartilavstånd för kontinuerliga variabler, och antal och procentsatser för kategoriska variabler. Alla analyser kommer att genomföras med SAS (version 9.4 eller högre) och R statistisk programvara (version 4.5.0 eller högre).

Primära analyser U1-mutationsstatus U1-mutationsstatus, som bestäms av PCR, kommer att sammanfattas i hela urvalet och inom varje SHH-medulloblastomsubtyp med antal och procentsatser, tillsammans med motsvarande 95% konfidensintervall.

Genomförbarhet Sensitivitet, specificitet, PPV, NPV och noggrannhet för det nya RNASeq diagnostiska testet kommer att uppskattas, med PCR som referensstandard. Endast kompletta fall kommer att användas i följande skattningar.

Sensitivitet kommer att uppskattas som andelen sanna positiva (dvs. de som testar positivt med både RNASeq och PCR) av alla positiva PCR-tester, medan specificitet kommer att uppskattas som andelen sanna negativa av alla negativa PCR-tester. Positivt prediktivt värde kommer att uppskattas som andelen sanna positiva av alla positiva RNASeq-tester, medan NPV kommer att uppskattas som andelen sanna negativa av alla negativa RNASeq-tester. Slutligen kommer noggrannhet att uppskattas som andelen sanna positiva och sanna negativa av alla genomförda tester.

Sensitivitet, specificitet, PPV, NPV och noggrannhet kommer att beskrivas som procentsatser, tillsammans med motsvarande 95% konfidensintervall. I händelse av att det finns diskrepans mellan RNASeq och PCR, kommer PCR-resultatet att betraktas som det "korrekta" resultatet och RNASeq-resultatet kommer att kategoriseras därefter (dvs. falskt positivt eller falskt negativt). Eventuell diskrepans kommer att sammanfattas deskriptivt.

Sekundära analyser:

Överlevnad totalt, definierad som tid från registrering till död av vilken orsak som helst, och händelsefri överlevnad (EFS), definierad som tid från registrering till progression, recidiv, diagnos av sekundär cancer, förändring i terapi eller död av vilken orsak som helst, kommer att sammanfattas deskriptivt efter U1-mutationsstatus och SHH MB-subtyp. Både OS och EFS kommer att använda Kaplan-Meier-metoden för att uppskatta antal, tidsspecifika frekvenser, motsvarande 95% konfidensintervall och överlevnadskurvor. Tidiga utträden och de som förblir levande och händelsefria vid studiens slut kommer att censureras vid tidpunkten för senast känd status. Subgruppsanalys Med tanke på intresset för immuncheckpoint-hämmare och dess effekt på överlevnad, kommer OS och EFS också att sammanfattas bland patienter som fick immuncheckpoint-hämmare efter registrering i studien, både totalt och efter U1-mutationsstatus, som tid från initiering av immuncheckpoint-hämmare till de tidigare definierade händelserna. Denna subgruppsanalys kommer att sammanfattas med samma överlevnadsmetoder som beskrivits ovan.

Interimanalyser Inga interimanalyser är planerade, eftersom detta är en observationsstudie som inte är utformad för hypotesprövning.

Säkerhet Eftersom detta är en observationskohortstudie kommer patientsäkerhet med avseende på biverkningar inte att bedömas.