Реестровое исследование рецидивирующей и прогрессирующей медуллобластомы Sonic Hedgehog с мутацией U1

Это многоцентровое ретро- и проспективное обсервационное когортное регистровое исследование. Регистр будет собирать проспективные данные о детях и молодых людях в возрасте от ≥3 до ≤50 лет на момент постановки диагноза, у которых диагностирована рецидивирующая, рефрактерная или прогрессирующая SHH-медуллобластома. Пациенты и их биологические родители будут привлекаться для участия в этом исследовании. Кроме того, будут собраны ретроспективные данные о пациентах, включенных в регистр, для понимания предыдущих методов терапии и курсов лечения до включения в исследование.

Локальные главные исследователи будут выявлять пациентов, диагностированных в учреждениях регистра, через свои клинические совещания и базы данных.

Пациенты, диагностированные в учреждениях, не входящих в регистр, могут получить информацию о регистре из различных источников, включая, но не ограничиваясь:

Информация из реестра Clinicaltrials.gov Веб-сайт Онкологического центра Техасской детской больницы Другие пациенты, включенные в регистр Реклама через научные доклады/постеры через различные консорциумы, встречи и группы поддержки пациентов

Радиология: визуализационные исследования для пациентов, включенных и получающих лечение в Онкологическом центре Техасской детской больницы/Медицинском колледже Бейлора (BCM), будут сохранены в их электронных медицинских картах и загружены в радиологическую систему PACS в рамках их обычного клинического наблюдения. Для пациентов, включенных из внешних лечебных центров, будут запрошены и отправлены компакт-диски с изображениями законным опекуном/пациентом. Персональная медицинская информация будет удалена. Исследователи присвоят каждому компакт-диску уникальный номер исследования, связанный с субъектом исследования. Субъектам исследования будет присвоен уникальный идентификатор исследования, и изображения будут загружены отделением радиологии Техасской детской больницы в систему PACS для чтения. Только назначенный персонал исследования будет иметь доступ к изображениям, и все опубликованные данные будут обезличены. Компакт-диски будут храниться в запертом шкафу.

Субъекты в учреждениях, не входящих в регистр, будут запрашивать свои лечебные центры о предоставлении их медицинских записей, отправке ранее собранных образцов тканей (при наличии) и предоставлении радиологических изображений в учреждение регистра (BCM). Пациенты или законные опекуны подпишут формы разрешения в своих лечебных центрах, чтобы позволить им отправить запрошенные медицинские записи, изображения и материалы тканей в учреждение регистра (BCM). Включенный пациент или законный опекун будет запрашивать лечебный центр, не входящий в регистр, собрать и отправить все данные в учреждение регистра (BCM).

Первичные и корреляционные исследования, проводимые на ткани, будут включать следующее:

Секвенирование РНК на мутацию U1 ПЦР на мутацию U1 Профилирование метилирования Обнаружение интронов с помощью полногеномного секвенирования Полногеномное секвенирование Секвенирование РНК Пространственная геномика и транскриптомика Протеомика Генерация ксенографтов, полученных от пациентов (PDX), и клеточных линий Банкирование тканей Биологические буккальные мазки родителей для полногеномного секвенирования

Защита данных Субъектам будет присвоен уникальный идентификатор. Идентификаторы субъектов (например, имя, номер медицинской карты) будут удалены со всех образцов. Только исследователь и персонал, назначенный им, будут иметь доступ к информации, которая связывает уникальный идентификатор исследования с идентифицирующей информацией пациента. Если субъекты выйдут из исследования, они (или законный опекун) могут запросить уничтожение любых взятых и не протестированных образцов, и исследователь должен задокументировать это в записях исследования на месте. Поскольку цель исследовательских задач исследования — способствовать одобренному IRB исследованию для получения новых знаний о биологии SHH-медуллобластомы, которые могут быть использованы для пользы пациентов в будущем, а не для предоставления клинической информации, результаты тестов не будут регулярно возвращаться субъектам исследования или их онкологам. Однако в редких случаях, когда исследования, проведенные с использованием образцов, выявляют результаты, для которых значительная клиническая релевантность была четко установлена через публикацию в рецензируемых научных журналах, такие результаты могут быть возвращены субъекту и/или его лечащему онкологу (только если субъект предоставил конкретное согласие на эту опциональную процедуру во время включения в исследование). Включенным субъектам будет подчеркнуто, что это исследовательские результаты и они должны быть подтверждены в клинической или диагностической лаборатории для клинических целей.

Для ускорения исследований по SHH-медуллобластоме включенным субъектам будет предоставлена возможность разрешить сбор и анализ их генетических и/или клинических данных в рамках одобренных IRB исследовательских протоколов с использованием образцов из банка тканей для представления в научные базы данных, такие как те, которые поддерживаются Национальными институтами здравоохранения. Важно отметить, что эти базы данных высокозащищены и доступны только утвержденным исследователям, что обеспечивает конфиденциальность и приватность данных участников. Только обезличенная генетическая и/или клиническая информация будет передана в базы данных NIH с согласия субъекта.

Качество данных Процедуры контроля качества для этого исследовательского регистра включают верификацию исходных данных путем случайного выбора 10% записей субъектов регистра путем сравнения бумажной формы отчета о случае (CRF) и электронной записи базы данных тех же данных. Процедуры контроля качества будут выполняться по крайней мере раз в 12 месяцев главными исследователями или их уполномоченными лицами. Если ошибки распространены, данные будут проверены полностью перед анализом данных.

Размер выборки Планируемый размер выборки из 100 участников использовался для оценки достижимой точности, определяемой как половина ширины 95% доверительного интервала для точечной оценки каждого первичного показателя исхода.

Статус мутации U1 Предполагается, что доля участников, имеющих мутацию U1, среди всех включенных участников составляет 50%. При размере выборки 100 участников 95% доверительный интервал для статуса мутации U1 будет иметь половину ширины не более 9,8% от наблюдаемой доли.

Осуществимость При предположении, что 50% участников с SHH MB имеют мутацию U1, исследователи оценивают, что из 100 включенных участников 50 участников будут иметь мутацию U1 по ПЦР, а 50 — нет. При целевом значении 95% для чувствительности, специфичности, PPV, NPV и точности RNASeq (новый диагностический тест) 95% доверительные интервалы для этих оценок будут иметь половину ширины не более 6,0%.

Статистические анализы Общие Базовые демографические, заболеваемостные и лечебные характеристики будут суммированы со средним и стандартным отклонением или медианой и межквартильным размахом для непрерывных переменных, и подсчетами и процентами для категориальных переменных. Все анализы будут выполнены с использованием SAS (версия 9.4 или выше) и статистического программного обеспечения R (версия 4.5.0 или выше).

Первичные анализы Статус мутации U1 Статус мутации U1, определенный с помощью ПЦР, будет суммирован в общей выборке и внутри каждого подтипа SHH-медуллобластомы с подсчетами и процентами, вместе с соответствующими 95% доверительными интервалами.

Осуществимость Чувствительность, специфичность, PPV, NPV и точность нового диагностического теста RNASeq будут оценены с использованием ПЦР в качестве референсного стандарта. Только полные случаи будут использованы в следующих оценках.

Чувствительность будет оценена как доля истинно положительных (т.е. тех, кто тестирует положительно как с RNASeq, так и с ПЦР) из всех положительных тестов ПЦР, в то время как специфичность будет оценена как доля истинно отрицательных из всех отрицательных тестов ПЦР. Положительная прогностическая ценность будет оценена как доля истинно положительных из всех положительных тестов RNASeq, в то время как NPV будет оценена как доля истинно отрицательных из всех отрицательных тестов RNASeq. Наконец, точность будет оценена как доля истинно положительных и истинно отрицательных из всех завершенных тестов.

Чувствительность, специфичность, PPV, NPV и точность будут описаны в процентах, вместе с соответствующими 95% доверительными интервалами. В случае расхождения между RNASeq и ПЦР результат ПЦР будет считаться «правильным» результатом, и результат RNASeq будет соответствующим образом категоризирован (т.е. ложноположительный или ложноотрицательный). Любое расхождение будет описательно суммировано.

Вторичные анализы:

Общая выживаемость, определяемая как время от включения в исследование до смерти от любой причины, и бессобытийная выживаемость (EFS), определяемая как время от включения в исследование до прогрессирования, рецидива, диагностики вторичного рака, изменения терапии или смерти от любой причины, будут описательно суммированы по статусу мутации U1 и подтипу SHH MB. Как OS, так и EFS будут использовать метод Каплана-Мейера для оценки подсчетов, временных показателей, соответствующих 95% доверительных интервалов и кривых выживаемости. Ранние выходы и те, кто остался жив и без событий в конце исследования, будут цензурированы на момент последнего известного статуса.

Анализ подгрупп Учитывая интерес к терапии ингибиторами иммунных контрольных точек и ее влиянию на выживаемость, OS и EFS также будут суммированы среди пациентов, которые получали ингибиторы иммунных контрольных точек после включения в исследование, как в целом, так и по статусу мутации U1, как время от начала терапии ингибиторами иммунных контрольных точек до ранее определенных событий. Этот анализ подгрупп будет суммирован с использованием тех же методов выживаемости, описанных выше.

Промежуточные анализы Промежуточные анализы не планируются, так как это обсервационное исследование, не предназначенное для проверки гипотез.

Безопасность Учитывая, что это обсервационное когортное исследование, безопасность пациентов в отношении нежелательных явлений оцениваться не будет.