Registrová studie relapsovaného a progresivního meduloblastomu Sonic Hedgehog s mutací U1

Toto je multicentrická, retrospektivní a prospektivní observační kohortová registrační studie. Registr bude shromažďovat prospektivní data o dětech a mladých dospělých ve věku ≥3 až ≤50 let v době diagnózy, u kterých je diagnostikován relabovaný, refrakterní nebo progresivní SHH meduloblastom. Pro tuto studii budou rekrutováni pacienti a jejich biologičtí rodiče. Kromě toho budou shromažďována retrospektivní data o pacientech zařazených do registru, aby bylo možné porozumět předchozí terapii a průběhu léčby před zařazením.

Místní hlavní vyšetřovatelé identifikují pacienty diagnostikované v registračních institucích prostřednictvím svých klinických schůzek a databází.

Pacienti diagnostikovaní v neregistračních institucích mohou získat informace o registru z různých zdrojů, včetně, ale neomezeně na:

Informace o registru Clinicaltrials.gov Webové stránky Texas Children's Cancer Center Ostatní pacienti zařazení do registru Reklama prostřednictvím vědeckých přednášek/plakátů prostřednictvím různých konsorcií, setkání a skupin na podporu pacientů

Radiologie: zobrazovací studie pro pacienty zařazené a léčené v Texas Children's Cancer Center/Baylor College of Medicine (BCM) budou uloženy v jejich elektronických zdravotních záznamech a nahrány do radiologického PACS systému jako součást jejich běžné klinické péče. U pacientů zařízených z jiných léčebných center budou vyžádány a zaslány zobrazovací CD zákonným zástupcem/pacientem. Osobní zdravotní údaje budou redigovány. Výzkumníci přidělí každému CD jedinečné výzkumné akviziční číslo spojené se studijním subjektem. Studijním subjektům bude přidělen jedinečný studijní identifikátor a snímky budou nahrány radiologickým oddělením Texas Children's do PACS systému ke čtení. K zobrazování budou mít přístup pouze zaměstnanci určení pro studii a všechna publikovaná data budou anonymizována. CD budou uložena v zamčené skříni.

Subjekty v neregistračních místech požádají svá léčebná centra o vydání jejich lékařských záznamů, zaslání dříve odebraných vzorků tkáně (pokud jsou k dispozici) a vydání radiologických snímků do registračního místa (BCM). Pacienti nebo zákonní zástupci podepíší ve svých léčebných centrech formuláře souhlasu, které jim umožní zaslat požadované lékařské záznamy, zobrazování a materiály tkáně do registračního místa (BCM). Zařazený pacient nebo zákonný zástupce požádá léčebné neregistrační centrum, aby shromáždilo a zaslalo všechna data do registračního místa (BCM)

Primární a korelativní studie prováděné na tkáni budou zahrnovat následující:

Sekvenování RNA U1 mutace PCR U1 mutace Methylační profilování Detekce intronů pomocí sekvenování celého genomu Sekvenování celého genomu Sekvenování RNA Prostorová genomika a transkriptomika Proteomika Generování pacientem odvozených xenograftů (PDX) a buněčných linií Ukládání tkání Biologické rodičovské bukální stěry pro sekvenování celého genomu

Ochrana dat Subjektům bude přidělen jedinečný identifikátor. Identifikátory subjektů (např. jméno, číslo lékařského záznamu) budou redigovány ze všech vzorků. Pouze vyšetřovatel a jimi určený personál budou mít přístup k informacím, které spojují jedinečný identifikátor studie s identifikačními údaji pacienta. Pokud se subjekty ze studie odhlásí, mohou (nebo zákonný zástupce) požádat o zničení jakýchkoli odebraných vzorků, které nebyly testovány, a vyšetřovatel to musí zdokumentovat v záznamech studie na místě. Vzhledem k tomu, že cílem průzkumných cílů studie je usnadnit výzkum schválený IRB k rozvoji nových poznatků o biologii SHH meduloblastomu, které mohou být v budoucnu použity k prospěchu pacientů, a nikoli poskytovat klinické informace, výsledky testů nebudou rutinně vraceny studijním subjektům nebo jejich onkologům. Avšak ve vzácných případech, kdy výzkumné studie provedené s použitím vzorků identifikují výsledky, u kterých byla významná klinická relevance jasně prokázána publikací v recenzovaných vědeckých časopisech, mohou být takové výsledky vráceny subjektu a/nebo jeho ošetřujícímu onkologovi (pouze pokud subjekt poskytl specifický souhlas s tímto volitelným postupem v době zařazení do studie). Zařazeným subjektům bude zdůrazněno, že se jedná o výzkumné výsledky a pro klinické účely musí být potvrzeny v klinické nebo diagnostické laboratoři.

Za účelem urychlení výzkumu SHH meduloblastomu bude zařazeným subjektům dána možnost povolit shromažďování a analýzu jejich genetických a/nebo klinických dat jako součást výzkumných protokolů schválených IRB s použitím vzorků z banky tkání, které mají být předkládány do vědeckých databází, jako jsou ty, které spravují National Institutes of Health. Je důležité poznamenat, že tyto databáze jsou vysoce zabezpečené a přístup k nim mají pouze schválení výzkumníci, což zajišťuje důvěrnost a soukromí údajů účastníků. Pouze anonymizované genetické a/nebo klinické informace by byly s souhlasem subjektu zveřejněny pro databáze NIH.

Kvalita dat Postupy kontroly kvality pro tento výzkumný registr zahrnují ověření zdrojových dat náhodným výběrem 10 % záznamů subjektů registru porovnáním papírového formuláře případové zprávy (CRF) a elektronického záznamu databáze stejných údajů. Postupy kontroly kvality budou prováděny alespoň jednou za 12 měsíců hlavními vyšetřovateli nebo jejich zástupci. Pokud budou chyby časté, data budou před analýzou dat kompletně zkontrolována.

Velikost vzorku Plánovaná velikost vzorku 100 účastníků byla použita k odhadu dosažitelné přesnosti, definované jako polovina šířky 95% intervalu spolehlivosti pro bodový odhad každé primární míry výsledku.

Stav U1 mutace Předpokládá se, že podíl účastníků, kteří mají U1 mutaci mezi všemi zařazenými účastníky, je 50 %. Při velikosti vzorku 100 účastníků by 95% interval spolehlivosti pro stav U1 mutace měl polovinu šířky nejvýše 9,8 % od pozorovaného podílu.

Uskutečnitelnost Vzhledem k předpokladu, že 50 % účastníků, kteří mají SHH MB, má U1 mutaci, vyšetřovatelé odhadují, že ze 100 zařazených účastníků bude mít 50 účastníků U1 mutaci pomocí PCR a 50 nebude. Při cílové hodnotě 95 % pro senzitivitu, specificitu, PPV, NPV a přesnost RNASeq (nový diagnostický test) by 95% intervaly spolehlivosti pro tyto odhady měly polovinu šířky nejvýše 6,0 %.

Statistické analýzy Obecné Základní demografické, onemocnění a léčebné charakteristiky budou shrnuty pomocí průměru a směrodatné odchylky nebo mediánu a interkvartilního rozsahu pro spojité proměnné a počty a procenta pro kategorické proměnné. Všechny analýzy budou provedeny pomocí statistického softwaru SAS (verze 9.4 nebo vyšší) a R (verze 4.5.0 nebo vyšší).

Primární analýzy Stav U1 mutace Stav U1 mutace, stanovený pomocí PCR, bude shrnut v celém vzorku a v rámci každého podtypu SHH meduloblastomu s počty a procenty spolu s odpovídajícími 95% intervaly spolehlivosti.

Uskutečnitelnost Senzitivita, specificita, PPV, NPV a přesnost nového diagnostického testu RNASeq budou odhadnuty s využitím PCR jako referenčního standardu. V následujících odhadech budou použity pouze úplné případy.

Senzitivita bude odhadnuta jako podíl skutečných pozitiv (tj. těch, kteří testují pozitivně s RNASeq i PCR) ze všech pozitivních PCR testů, zatímco specificita bude odhadnuta jako podíl skutečných negativ ze všech negativních PCR testů. Pozitivní prediktivní hodnota bude odhadnuta jako podíl skutečných pozitiv ze všech pozitivních RNASeq testů, zatímco NPV bude odhadnuta jako podíl skutečných negativ ze všech negativních RNASeq testů. Nakonec přesnost bude odhadnuta jako podíl skutečných pozitiv a skutečných negativ ze všech dokončených testů.

Senzitivita, specificita, PPV, NPV a přesnost budou popsány jako procenta spolu s odpovídajícími 95% intervaly spolehlivosti. V případě nesouladu mezi RNASeq a PCR bude výsledek PCR považován za "správný" výsledek a výsledek RNASeq bude zařazen odpovídajícím způsobem (tj. falešně pozitivní nebo falešně negativní). Jakýkoli nesoulad bude popsán deskriptivně.

Sekundární analýzy:

Celkové přežití, definované jako čas od zařazení do úmrtí z jakékoli příčiny, a přežití bez události (EFS), definované jako čas od zařazení do progrese, relapsu, diagnózy sekundárního karcinomu, změny terapie nebo úmrtí z jakékoli příčiny, bude popsáno deskriptivně podle stavu U1 mutace a podtypu SHH MB. Pro OS i EFS bude použita metoda Kaplan-Meier k odhadu počtů, časově specifických rychlostí, odpovídajících 95% intervalů spolehlivosti a křivek přežití. Předčasná ukončení a ti, kteří zůstanou naživu a bez události na konci studie, budou cenzurováni v době posledního známého stavu. Analýza podskupin Vzhledem k zájmu o terapii inhibitory imunitních checkpointů a jejich vlivu na přežití bude OS a EFS také shrnuto mezi pacienty, kteří po zařazení do studie obdrželi inhibitory imunitních checkpointů, celkově i podle stavu U1 mutace, jako čas od zahájení terapie inhibitory imunitních checkpointů k dříve definovaným událostem. Tato analýza podskupin bude shrnuta pomocí stejných metod přežití uvedených výše.

Průběžné analýzy Nejsou plánovány žádné průběžné analýzy, protože se jedná o observační studii, která není navržena pro testování hypotéz.

Bezpečnost Vzhledem k tomu, že se jedná o observační kohortovou studii, bezpečnost pacientů s ohledem na nežádoucí události nebude hodnocena.