Registerstudie für rezidiviertes und progressives Sonic-Hedgehog-Medulloblastom mit U1-Mutation

Dies ist eine multizentrische, retrospektive und prospektive Beobachtungs-Kohorten-Registerstudie. Das Register wird prospektive Daten zu Kindern und jungen Erwachsenen im Alter von ≥3 bis ≤50 Jahren bei Diagnose sammeln, bei denen ein rezidiviertes, refraktäres oder progressives SHH-Medulloblastom diagnostiziert wurde. Patienten und ihre biologischen Eltern werden für diese Studie rekrutiert. Zusätzlich werden retrospektive Daten zu Patienten gesammelt, die in das Register aufgenommen wurden, um frühere Therapien und Behandlungsverläufe vor der Einschreibung zu verstehen.

Die lokalen Hauptprüfer werden Patienten identifizieren, die an Registereinrichtungen diagnostiziert wurden, durch ihre klinischen Besprechungen und Datenbanken.

Patienten, die an Nicht-Registereinrichtungen diagnostiziert wurden, können Informationen über das Register aus verschiedenen Quellen erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

Clinicaltrials.gov-Registerinformationen Texas Children's Cancer Center-Website Andere Patienten, die im Register eingeschrieben sind Werbung durch wissenschaftliche Vorträge/Poster über verschiedene Konsortien, Tagungen und Patienten-Selbsthilfegruppen

Radiologie: Bildgebungsstudien für Patienten, die im Texas Children's Cancer Center/Baylor College of Medicine (BCM) eingeschrieben und behandelt werden, werden in ihren elektronischen Patientenakten gespeichert und als Teil ihrer regulären klinischen Versorgung in das radiologische PACS-System hochgeladen. Für Patienten, die von externen Behandlungszentren eingeschrieben werden, werden Bildgebungs-CDs vom gesetzlichen Vertreter/Patienten angefordert und gesendet. Persönliche Gesundheitsinformationen werden geschwärzt. Die Prüfer werden jeder CD eine eindeutige Forschungsakquisitionsnummer zuweisen, die mit dem Studienprobanden verknüpft ist. Den Studienprobanden wird eine eindeutige Studienkennung zugewiesen, und Bilder werden von der Texas Children's Radiology-Abteilung in das PACS-System zum Lesen hochgeladen. Nur studienbeauftragtes Personal darf auf die Bildgebung zugreifen, und alle veröffentlichten Daten werden anonymisiert. CDs werden in einem verschlossenen Schrank aufbewahrt.

Probanden an Nicht-Register-Standorten werden ihre Behandlungszentren auffordern, ihre Patientenakten freizugeben, zuvor gesammelte Gewebeproben (falls verfügbar) zu senden und radiologische Bildgebung an die Registerstelle (BCM) freizugeben. Patienten oder gesetzliche Vertreter werden an ihren Behandlungszentren Freigabeformulare unterzeichnen, um ihnen zu erlauben, die angeforderten Patientenakten, Bildgebung und Gewebematerialien an die Registerstelle (BCM) zu senden. Der eingeschriebene Patient oder gesetzliche Vertreter wird das behandelnde Nicht-Register-Zentrum auffordern, alle Daten zu sammeln und an die Registerstelle (BCM) zu senden.

Primäre und korrelative Studien, die an Gewebe durchgeführt werden, umfassen Folgendes:

U1-Mutation RNA-Sequenzierung U1-Mutation PCR Methylierungsprofilierung Intron-Erkennung via Whole-Genome-Sequenzierung Whole-Genome-Sequenzierung RNA-Sequenzierung Räumliche Genomik & Transkriptomik Proteomik Patienten-abgeleitete Xenografts (PDX) und Zelllinien-Generierung Gewebebank Biologische elterliche Wangenabstriche für Whole-Genome-Sequenzierung

Datenschutz Probanden wird eine eindeutige Kennung zugewiesen. Subjektkennungen (z.B. Name, Patientenaktennummer) werden von allen Proben geschwärzt. Nur der Prüfer und von ihm beauftragtes Personal haben Zugang zu Informationen, die die eindeutige Studienkennung mit patientenidentifizierenden Informationen abgleichen. Wenn Probanden aus der Studie austreten, können sie (oder ein gesetzlicher Vertreter) die Vernichtung aller entnommenen und nicht getesteten Proben beantragen, und der Prüfer muss dies in den Standortstudienunterlagen dokumentieren. Da der Zweck der explorativen Ziele der Studie darin besteht, IRB-genehmigte Forschung zu ermöglichen, um neues Wissen über die Biologie des SHH-Medulloblastoms zu entwickeln, das in Zukunft Patienten zugutekommen kann, und nicht darin, klinische Informationen bereitzustellen, werden keine Testergebnisse routinemäßig an Studienprobanden oder ihre Onkologen zurückgegeben. In seltenen Fällen, in denen Forschungsstudien, die mit den Proben durchgeführt werden, Ergebnisse identifizieren, für die eine signifikante klinische Relevanz durch Veröffentlichung in peer-reviewed wissenschaftlichen Zeitschriften eindeutig etabliert wurde, können solche Ergebnisse an den Probanden und/oder seinen behandelnden Onkologen zurückgegeben werden (nur wenn der Proband bei der Studieneinschreibung eine spezifische Einwilligung für dieses optionale Verfahren erteilt hat). Eingeschriebenen Probanden wird betont, dass es sich um Forschungsergebnisse handelt und diese in einem klinischen oder diagnostischen Labor für klinische Zwecke bestätigt werden müssen.

Um die Forschung am SHH-Medulloblastom zu beschleunigen, wird eingeschriebenen Probanden die Option gegeben, ihre genetischen und/oder klinischen Daten als Teil von IRB-genehmigten Forschungsprotokollen unter Verwendung von Gewebebankproben sammeln und analysieren zu lassen, um sie in wissenschaftliche Datenbanken einzureichen, wie z.B. solche, die vom National Institutes of Health verwaltet werden. Es ist wichtig zu beachten, dass diese Datenbanken hochsicher sind und nur von genehmigten Forschern zugänglich sind, was die Vertraulichkeit und Privatsphäre der Teilnehmerdaten gewährleistet. Nur anonymisierte genetische und/oder klinische Informationen würden mit Einwilligung des Probanden für die NIH-Datenbanken freigegeben.

Datenqualität Qualitätskontrollverfahren für dieses Forschungsregister umfassen die Quellendatenverifikation durch zufällige Auswahl von 10% der Registerprobandenakten durch Vergleich des Papier-Case-Report-Formulars (CRF) und des elektronischen Datenbankeintrags derselben Daten. Qualitätskontrollverfahren werden mindestens alle 12 Monate von den Hauptprüfern oder ihren Beauftragten durchgeführt. Wenn Fehler häufig sind, werden Daten vor der Datenanalyse vollständig überprüft.

Stichprobengröße Die geplante Stichprobengröße von 100 Teilnehmern wurde verwendet, um erreichbare Präzision zu schätzen, definiert als die halbe Breite des 95%-Konfidenzintervalls für die Punktschätzung jedes primären Ergebnismaßes.

U1-Mutationsstatus Es wird angenommen, dass der Anteil der Teilnehmer, die die U1-Mutation aufweisen, unter allen eingeschriebenen Teilnehmern 50% beträgt. Bei einer Stichprobengröße von 100 Teilnehmern hätte das 95%-Konfidenzintervall für den U1-Mutationsstatus eine halbe Breite von höchstens 9,8% vom beobachteten Anteil.

Durchführbarkeit Unter der Annahme, dass 50% der Teilnehmer mit SHH MB die U1-Mutation aufweisen, schätzen die Prüfer, dass von 100 eingeschriebenen Teilnehmern 50 Teilnehmer die U1-Mutation per PCR haben werden und 50 nicht. Bei einem Zielwert von 95% für Sensitivität, Spezifität, PPV, NPV und Genauigkeit von RNASeq (neuer diagnostischer Test) hätten die 95%-Konfidenzintervalle für diese Schätzungen halbe Breiten von höchstens 6,0%.

Statistische Analysen Allgemein Baseline-demografische, Krankheits- und Behandlungsmerkmale werden mit Mittelwert und Standardabweichung oder Median und Interquartilsbereich für kontinuierliche Variablen sowie mit Anzahlen und Prozentsätzen für kategoriale Variablen zusammengefasst. Alle Analysen werden mit SAS (Version 9.4 oder höher) und R-Statistiksoftware (Version 4.5.0 oder höher) durchgeführt.

Primäre Analysen U1-Mutationsstatus Der U1-Mutationsstatus, bestimmt durch PCR, wird in der Gesamtstichprobe und innerhalb jedes SHH-Medulloblastom-Subtyps mit Anzahlen und Prozentsätzen zusammen mit den entsprechenden 95%-Konfidenzintervallen zusammengefasst.

Durchführbarkeit Sensitivität, Spezifität, PPV, NPV und Genauigkeit des neuen RNASeq-Diagnosetests werden geschätzt, wobei PCR als Referenzstandard verwendet wird. Nur vollständige Fälle werden in den folgenden Schätzungen verwendet.

Sensitivität wird als Anteil der wahren Positiven (d.h. derer, die sowohl mit RNASeq als auch PCR positiv testen) an allen positiven PCR-Tests geschätzt, während Spezifität als Anteil der wahren Negativen an allen negativen PCR-Tests geschätzt wird. Positiver prädiktiver Wert wird als Anteil der wahren Positiven an allen positiven RNASeq-Tests geschätzt, während NPV als Anteil der wahren Negativen an allen negativen RNASeq-Tests geschätzt wird. Schließlich wird Genauigkeit als Anteil der wahren Positiven und wahren Negativen an allen abgeschlossenen Tests geschätzt.

Sensitivität, Spezifität, PPV, NPV und Genauigkeit werden als Prozentsätze zusammen mit den entsprechenden 95%-Konfidenzintervallen beschrieben. Im Falle einer Diskrepanz zwischen RNASeq und PCR wird das PCR-Ergebnis als das „richtige“ Ergebnis betrachtet und das RNASeq-Ergebnis entsprechend kategorisiert (d.h. falsch positiv oder falsch negativ). Jede Diskrepanz wird deskriptiv zusammengefasst.

Sekundäre Analysen:

Gesamtüberleben, definiert als Zeit von der Einschreibung bis zum Tod aus jeglicher Ursache, und ereignisfreies Überleben (EFS), definiert als Zeit von der Einschreibung bis zu Progression, Rezidiv, Diagnose eines sekundären Krebses, Therapieänderung oder Tod aus jeglicher Ursache, werden deskriptiv nach U1-Mutationsstatus und SHH-MB-Subtyp zusammengefasst. Sowohl OS als auch EFS verwenden die Kaplan-Meier-Methode, um Anzahlen, zeitabhängige Raten, entsprechende 95%-Konfidenzintervalle und Überlebenskurven zu schätzen. Frühe Austritte und diejenigen, die am Ende der Studie am Leben und ereignisfrei bleiben, werden zum Zeitpunkt des letzten bekannten Status zensiert. Subgruppenanalyse Aufgrund des Interesses an Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie und ihrer Wirkung auf das Überleben werden OS und EFS auch unter Patienten zusammengefasst, die nach Einschreibung in die Studie Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten haben, sowohl insgesamt als auch nach U1-Mutationsstatus, als Zeit vom Beginn der Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie bis zu den zuvor definierten Ereignissen. Diese Subgruppenanalyse wird mit den gleichen oben beschriebenen Überlebensmethoden zusammengefasst.

Interimsanalysen Es sind keine Interimsanalysen geplant, da es sich um eine Beobachtungsstudie handelt, die nicht für Hypothesentests konzipiert ist.

Sicherheit Da es sich um eine Beobachtungs-Kohortenstudie handelt, wird die Patientensicherheit in Bezug auf unerwünschte Ereignisse nicht bewertet.