Registre d'Étude du Médulloblastome à Hérisson Sonique en Rechute et Progression avec Mutation U1

Il s'agit d'une étude de registre de cohorte observationnelle multicentrique, rétrospective et prospective. Le registre collectera des données prospectives sur des enfants et jeunes adultes âgés de ≥3 à ≤50 ans au moment du diagnostic, qui sont diagnostiqués avec un médulloblastome SHH en rechute, réfractaire ou progressif. Les patients et leurs parents biologiques seront recrutés pour cette étude. De plus, des données rétrospectives seront recueillies sur les patients inscrits au registre pour comprendre les traitements antérieurs et les parcours thérapeutiques avant l'inscription.

Les investigateurs principaux locaux identifieront les patients diagnostiqués dans les institutions du registre via leurs réunions cliniques et leurs bases de données.

Les patients diagnostiqués dans des institutions non inscrites au registre peuvent obtenir des informations sur le registre via diverses sources, y compris mais sans s'y limiter :

Informations du registre Clinicaltrials.gov Site web du Texas Children's Cancer Center Autres patients inscrits au registre Publicité via des présentations/affiches scientifiques via divers consortiums, réunions et groupes de soutien aux patients

Radiologie : les études d'imagerie pour les patients inscrits et traités au Texas Children's Cancer Center/Baylor College of Medicine (BCM) seront sauvegardées dans leurs dossiers médicaux électroniques et téléchargées dans le système PACS de radiologie dans le cadre de leurs soins cliniques habituels. Pour les patients inscrits depuis des centres de traitement extérieurs, des CD d'imagerie seront demandés et envoyés par le tuteur légal/le patient. Les informations de santé personnelles seront caviardées. Les investigateurs attribueront à chaque CD un numéro d'acquisition de recherche unique lié au sujet de l'étude. Les sujets de l'étude se verront attribuer un identifiant d'étude unique, et les images seront téléchargées par le département de radiologie du Texas Children's dans le système PACS pour lecture. Seul le personnel désigné pour l'étude sera autorisé à accéder aux images, et toutes les données publiées seront anonymisées. Les CD seront stockés dans une armoire verrouillée.

Les sujets des sites non inscrits au registre demanderont à leurs centres de traitement de communiquer leurs dossiers médicaux, d'envoyer des échantillons de tissus précédemment collectés (si disponibles) et de transmettre les images radiologiques au site du registre (BCM). Les patients ou tuteurs légaux signeront des formulaires de divulgation dans leurs centres de traitement pour leur permettre d'envoyer les dossiers médicaux, images et matériaux tissulaires demandés au site du registre (BCM). Le patient inscrit ou le tuteur légal demandera au centre de traitement non inscrit de compiler et d'envoyer toutes les données au site du registre (BCM)

Les études primaires et corrélatives réalisées sur les tissus incluront les éléments suivants :

Séquençage d'ARN de mutation U1 PCR de mutation U1 Profilage de méthylation Détection d'introns via séquençage du génome entier Séquençage du génome entier Séquençage d'ARN Génomique spatiale et transcriptomique Protéomique Génération de xénogreffes dérivées du patient (PDX) et de lignées cellulaires Banque de tissus Écouvillons buccaux des parents biologiques pour séquençage du génome entier

Protection des données Les sujets se verront attribuer un identifiant unique. Les identifiants des sujets (par exemple, nom, numéro de dossier médical) seront caviardés de tous les échantillons. Seul l'investigateur et le personnel désigné par lui auront accès aux informations qui associent l'identifiant unique de l'étude aux informations identifiantes du patient. Si les sujets se retirent de l'étude, ils (ou un tuteur légal) peuvent demander la destruction de tout échantillon prélevé et non testé, et l'investigateur doit documenter cela dans les dossiers de l'étude du site. Étant donné que l'objectif des visées exploratoires de l'étude est de faciliter la recherche approuvée par le comité d'éthique pour développer de nouvelles connaissances sur la biologie du médulloblastome SHH qui peuvent être utilisées pour bénéficier aux patients à l'avenir et non de fournir des informations cliniques, aucun résultat de test ne sera systématiquement retourné aux sujets de l'étude ou à leurs oncologues. Cependant, dans de rares cas où les études de recherche réalisées avec les échantillons identifient des résultats pour lesquels une pertinence clinique significative a été clairement établie par publication dans des revues scientifiques évaluées par des pairs, de tels résultats peuvent être retournés au sujet et/ou à son oncologue traitant (uniquement si le sujet a donné un consentement spécifique pour cette procédure optionnelle au moment de l'inscription à l'étude). Il sera souligné aux sujets inscrits qu'il s'agit de résultats de recherche et qu'ils doivent être confirmés dans un laboratoire clinique ou diagnostique à des fins cliniques.

Afin d'accélérer la recherche sur le médulloblastome SHH, les sujets inscrits auront la possibilité d'autoriser que leurs données génétiques et/ou cliniques soient collectées et analysées dans le cadre de protocoles de recherche approuvés par le comité d'éthique utilisant des échantillons de banque de tissus pour être soumis à des bases de données scientifiques, telles que celles maintenues par les National Institutes of Health. Il est important de noter que ces bases de données sont hautement sécurisées et ne peuvent être consultées que par des chercheurs approuvés, garantissant la confidentialité et la vie privée des données des participants. Seules les informations génétiques et/ou cliniques anonymisées seraient publiées dans les bases de données du NIH avec le consentement du sujet.

Qualité des données Les procédures de contrôle de qualité pour ce registre de recherche incluent la vérification des données sources en sélectionnant aléatoirement 10 % des dossiers des sujets du registre en comparant le formulaire de rapport de cas (CRF) papier et l'enregistrement de base de données électronique de ces mêmes données. Les procédures de contrôle de qualité seront effectuées au moins une fois tous les 12 mois par les investigateurs principaux ou leurs délégués. Si les erreurs sont fréquentes, les données seront vérifiées entièrement avant l'analyse des données.

Taille de l'échantillon La taille d'échantillon planifiée de 100 participants a été utilisée pour estimer la précision réalisable, définie comme la demi-largeur de l'intervalle de confiance à 95 % pour l'estimation ponctuelle de chaque mesure de résultat primaire.

Statut de mutation U1 La proportion de participants porteurs de la mutation U1 parmi tous les participants inscrits est supposée être de 50 %. Avec une taille d'échantillon de 100 participants, l'intervalle de confiance à 95 % pour le statut de mutation U1 aurait une demi-largeur d'au plus 9,8 % par rapport à la proportion observée.

Faisabilité Étant donné l'hypothèse que 50 % des participants atteints de MB SHH portent la mutation U1, les investigateurs estiment que sur 100 participants inscrits, 50 participants auront la mutation U1 par PCR et 50 ne l'auront pas. Étant donné une valeur cible de 95 % pour la sensibilité, la spécificité, la VPP, la VPN et l'exactitude du RNASeq (nouveau test diagnostique), les intervalles de confiance à 95 % pour ces estimations auraient des demi-largeurs d'au plus 6,0 %.

Analyses statistiques Généralités Les caractéristiques démographiques, de la maladie et du traitement de base seront résumées avec la moyenne et l'écart type ou la médiane et l'intervalle interquartile pour les variables continues, et les effectifs et pourcentages pour les variables catégorielles. Toutes les analyses seront réalisées en utilisant le logiciel statistique SAS (version 9.4 ou supérieure) et R (version 4.5.0 ou supérieure).

Analyses primaires Statut de mutation U1 Le statut de mutation U1, tel que déterminé par PCR, sera résumé dans l'échantillon global et dans chaque sous-type de médulloblastome SHH avec des effectifs et des pourcentages, ainsi que les intervalles de confiance à 95 % correspondants.

Faisabilité La sensibilité, la spécificité, la VPP, la VPN et l'exactitude du nouveau test diagnostique RNASeq seront estimées, en utilisant la PCR comme référence standard. Seuls les cas complets seront utilisés dans les estimations suivantes.

La sensibilité sera estimée comme la proportion de vrais positifs (c'est-à-dire ceux testés positifs avec à la fois RNASeq et PCR) parmi tous les tests PCR positifs, tandis que la spécificité sera estimée comme la proportion de vrais négatifs parmi tous les tests PCR négatifs. La valeur prédictive positive sera estimée comme la proportion de vrais positifs parmi tous les tests RNASeq positifs, tandis que la VPN sera estimée comme la proportion de vrais négatifs parmi tous les tests RNASeq négatifs. Enfin, l'exactitude sera estimée comme la proportion de vrais positifs et de vrais négatifs parmi tous les tests effectués.

La sensibilité, la spécificité, la VPP, la VPN et l'exactitude seront décrites en pourcentages, ainsi que les intervalles de confiance à 95 % correspondants. En cas de discordance entre RNASeq et PCR, le résultat PCR sera considéré comme le résultat « correct » et le résultat RNASeq sera catégorisé en conséquence (c'est-à-dire faux positif ou faux négatif). Toute discordance sera résumée de manière descriptive.

Analyses secondaires :

La survie globale, définie comme le temps entre l'inscription et le décès quelle qu'en soit la cause, et la survie sans événement (SSE), définie comme le temps entre l'inscription et la progression, la rechute, le diagnostic de cancer secondaire, le changement de thérapie ou le décès quelle qu'en soit la cause, seront résumées de manière descriptive par statut de mutation U1 et sous-type de MB SHH. La SG et la SSE utiliseront la méthode de Kaplan-Meier pour estimer les effectifs, les taux spécifiques au temps, les intervalles de confiance à 95 % correspondants et les courbes de survie. Les retraits précoces et ceux restant en vie et sans événement à la fin de l'étude seront censurés au moment du dernier statut connu. Analyse de sous-groupe Compte tenu de l'intérêt pour la thérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et son effet sur la survie, la SG et la SSE seront également résumées parmi les patients qui ont reçu des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires après l'inscription à l'étude, à la fois globalement et par statut de mutation U1, comme le temps entre le début de la thérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et les événements définis précédemment. Cette analyse de sous-groupe sera résumée en utilisant les mêmes méthodes de survie décrites ci-dessus.

Analyses intermédiaires Aucune analyse intermédiaire n'est prévue, car il s'agit d'une étude observationnelle non conçue pour des tests d'hypothèses.

Sécurité Étant donné qu'il s'agit d'une étude de cohorte observationnelle, la sécurité des patients en ce qui concerne les événements indésirables ne sera pas évaluée.