Badanie rejestru nawrotowego i postępującego rdzeniaka z mutacją U1 w szlaku Sonic Hedgehog

To jest wieloośrodkowe, retrospektywne i prospektywne obserwacyjne badanie kohortowe rejestru. Rejestr będzie zbierał dane prospektywne dotyczące dzieci i młodych dorosłych w wieku ≥3 do ≤50 lat w momencie rozpoznania, u których zdiagnozowano nawrotowego, opornego na leczenie lub postępującego rdzeniaka podtypu SHH. Pacjenci i ich biologiczni rodzice będą rekrutowani do tego badania. Dodatkowo, dane retrospektywne będą zbierane od pacjentów zapisanych do rejestru, aby zrozumieć wcześniejsze terapie i przebiegi leczenia przed zapisaniem się.

Lokalni główni badacze będą identyfikować pacjentów zdiagnozowanych w instytucjach rejestru poprzez swoje spotkania kliniczne i bazy danych.

Pacjenci zdiagnozowani w instytucjach nienależących do rejestru mogą uzyskać informacje o rejestrze z różnych źródeł, w tym, ale nie ograniczając się do:

Informacje z rejestru Clinicaltrials.gov Strona internetowa Texas Children's Cancer Center Inni pacjenci zapisani do rejestru Reklama poprzez wykłady naukowe/plakaty za pośrednictwem różnych konsorcjów, spotkań i grup wsparcia pacjentów

Radiologia: badania obrazowe dla pacjentów zapisanych i leczonych w Texas Children's Cancer Center/Baylor College of Medicine (BCM) będą zapisywane w ich elektronicznej dokumentacji medycznej i przesyłane do systemu PACS radiologii jako część ich regularnej opieki klinicznej. Dla pacjentów zapisanych z zewnętrznych ośrodków leczenia, płyty CD z obrazowaniem będą wymagane i przesyłane przez opiekuna prawnego/pacjenta. Dane osobowe dotyczące zdrowia będą usuwane. Badacze przypiszą każdej płycie CD unikalny numer nabycia badawczego powiązany z podmiotem badania. Podmiotom badania zostanie przypisany unikalny identyfikator badania, a obrazy zostaną przesłane przez Texas Children's Radiology Department do systemu PACS do odczytu. Tylko wyznaczeni pracownicy badania będą mieli dostęp do obrazowania, a wszystkie opublikowane dane będą anonimizowane. Płyty CD będą przechowywane w zamkniętej szafce.

Podmioty w ośrodkach nienależących do rejestru będą prosić swoje ośrodki leczenia o udostępnienie ich dokumentacji medycznej, przesłanie wcześniej pobranych próbek tkanki (jeśli dostępne) i udostępnienie badań radiologicznych do ośrodka rejestru (BCM). Pacjenci lub opiekunowie prawni podpiszą formularze zgody w swoich ośrodkach leczenia, aby umożliwić im przesłanie żądanej dokumentacji medycznej, obrazowania i materiałów tkankowych do ośrodka rejestru (BCM). Zapisany pacjent lub opiekun prawny poprosi ośrodek leczenia nienależący do rejestru o skompilowanie i przesłanie wszystkich danych do ośrodka rejestru (BCM)

Podstawowe i korelacyjne badania przeprowadzone na tkance będą obejmować:

Sekwencjonowanie RNA mutacji U1 PCR mutacji U1 Profilowanie metylacji Wykrywanie intronów poprzez sekwencjonowanie całego genomu Sekwencjonowanie całego genomu Sekwencjonowanie RNA Genomika i transkryptomika przestrzenna Proteomika Generowanie ksenoprzeszczepów pochodzących od pacjenta (PDX) i linii komórkowych Bankowanie tkanek Wymazy z jamy ustnej biologicznych rodziców do sekwencjonowania całego genomu

Ochrona danych Podmiotom zostanie przypisany unikalny identyfikator. Identyfikatory podmiotów (np. imię i nazwisko, numer dokumentacji medycznej) zostaną usunięte ze wszystkich próbek. Tylko badacz i wyznaczeni przez niego pracownicy będą mieli dostęp do informacji, które łączą unikalny identyfikator badania z danymi identyfikującymi pacjenta. Jeśli podmioty wycofają się z badania, mogą (lub opiekun prawny) zażądać zniszczenia wszelkich pobranych i nieprzebadanych próbek, a badacz musi to udokumentować w dokumentacji badania w ośrodku. Ponieważ celem eksploracyjnych założeń badania jest ułatwienie badań zatwierdzonych przez komisję bioetyczną (IRB) w celu rozwinięcia nowej wiedzy na temat biologii rdzeniaka SHH, która może być wykorzystana dla dobra pacjentów w przyszłości, a nie dostarczania informacji klinicznych, wyniki badań nie będą rutynowo zwracane podmiotom badania lub ich onkologom. Jednak w rzadkich przypadkach, gdy badania przeprowadzone z użyciem próbek identyfikują wyniki, dla których znaczenie kliniczne zostało wyraźnie ustalone poprzez publikację w recenzowanych czasopismach naukowych, takie wyniki mogą zostać zwrócone podmiotowi i/lub jego onkologowi prowadzącemu (tylko jeśli podmiot wyraził na to szczególną zgodę w momencie zapisania się do badania). Zapisanych podmiotów będzie się podkreślać, że są to wyniki badawcze i muszą zostać potwierdzone w laboratorium klinicznym lub diagnostycznym do celów klinicznych.

Aby przyspieszyć badania nad rdzeniakiem SHH, zapisanym podmiotom zostanie dana możliwość wyrażenia zgody na gromadzenie i analizę ich danych genetycznych i/lub klinicznych jako część protokołów badawczych zatwierdzonych przez komisję bioetyczną (IRB) z wykorzystaniem próbek z banku tkanek do przesłania do baz naukowych, takich jak te utrzymywane przez National Institutes of Health. Ważne jest, aby zauważyć, że te bazy danych są wysoce bezpieczne i dostęp do nich mają tylko zatwierdzeni badacze, zapewniając poufność i prywatność danych uczestników. Tylko anonimizowane dane genetyczne i/lub kliniczne byłyby udostępniane do baz danych NIH za zgodą podmiotu.

Jakość danych Procedury kontroli jakości dla tego rejestru badawczego obejmują weryfikację danych źródłowych poprzez losowy wybór 10% rekordów podmiotów rejestru poprzez porównanie papierowego formularza raportowania przypadku (CRF) i elektronicznego rekordu bazy danych tych samych danych. Procedury kontroli jakości będą wykonywane co najmniej raz na 12 miesięcy przez głównych badaczy lub ich wyznaczone osoby. Jeśli błędy są częste, dane zostaną sprawdzone w całości przed analizą danych.

Wielkość próby Planowana wielkość próby 100 uczestników została użyta do oszacowania osiągalnej precyzji, zdefiniowanej jako połowa szerokości 95% przedziału ufności dla oszacowania punktowego każdej głównej miary wyniku.

Status mutacji U1 Zakłada się, że odsetek uczestników, u których występuje mutacja U1 wśród wszystkich zapisanych uczestników, wynosi 50%. Przy wielkości próby 100 uczestników, 95% przedział ufności dla statusu mutacji U1 miałby połowę szerokości co najwyżej 9,8% od obserwowanego odsetka.

Wykonalność Biorąc pod uwagę założenie, że 50% uczestników z SHH MB ma mutację U1, badacze szacują, że z 100 zapisanych uczestników, 50 uczestników będzie miało mutację U1 według PCR, a 50 nie. Przy wartości docelowej 95% dla czułości, swoistości, PPV, NPV i dokładności RNASeq (nowy test diagnostyczny), 95% przedziały ufności dla tych oszacowań miałyby połowę szerokości co najwyżej 6,0%.

Analizy statystyczne Ogólne Dane demograficzne, choroby i cechy leczenia będą podsumowywane za pomocą średniej i odchylenia standardowego lub mediany i zakresu międzykwartylowego dla zmiennych ciągłych oraz liczebności i procentów dla zmiennych kategorycznych. Wszystkie analizy będą przeprowadzane przy użyciu oprogramowania statystycznego SAS (wersja 9.4 lub wyższa) i R (wersja 4.5.0 lub wyższa).

Analizy pierwotne Status mutacji U1 Status mutacji U1, określony przez PCR, będzie podsumowywany w całej próbie i w obrębie każdego podtypu rdzeniaka SHH za pomocą liczebności i procentów, wraz z odpowiadającymi 95% przedziałami ufności.

Wykonalność Czułość, swoistość, PPV, NPV i dokładność nowego testu diagnostycznego RNASeq będą szacowane, wykorzystując PCR jako standard referencyjny. Tylko kompletne przypadki będą wykorzystywane w następujących szacunkach.

Czułość będzie szacowana jako odsetek prawdziwie pozytywnych (tj. tych z dodatnim wynikiem zarówno RNASeq, jak i PCR) spośród wszystkich pozytywnych testów PCR, podczas gdy swoistość będzie szacowana jako odsetek prawdziwie negatywnych spośród wszystkich negatywnych testów PCR. Dodatnia wartość predykcyjna (PPV) będzie szacowana jako odsetek prawdziwie pozytywnych spośród wszystkich pozytywnych testów RNASeq, podczas gdy NPV będzie szacowana jako odsetek prawdziwie negatywnych spośród wszystkich negatywnych testów RNASeq. Wreszcie, dokładność będzie szacowana jako odsetek prawdziwie pozytywnych i prawdziwie negatywnych spośród wszystkich ukończonych testów.

Czułość, swoistość, PPV, NPV i dokładność będą opisane jako procenty, wraz z odpowiadającymi 95% przedziałami ufności. W przypadku rozbieżności między RNASeq a PCR, wynik PCR będzie uważany za "poprawny" wynik, a wynik RNASeq będzie odpowiednio skategoryzowany (tj. fałszywie pozytywny lub fałszywie negatywny). Wszelkie rozbieżności będą podsumowywane opisowo.

Analizy wtórne:

Całkowite przeżycie, zdefiniowane jako czas od zapisania do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, oraz przeżycie wolne od zdarzeń (EFS), zdefiniowane jako czas od zapisania do progresji, nawrotu, rozpoznania wtórnego nowotworu, zmiany terapii lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, będą podsumowywane opisowo według statusu mutacji U1 i podtypu SHH MB. Zarówno OS, jak i EFS będą wykorzystywać metodę Kaplana-Meiera do oszacowania liczebności, wskaźników czasowych, odpowiadających 95% przedziałów ufności i krzywych przeżycia. Wczesne wycofania i ci, którzy pozostali przy życiu i wolni od zdarzeń na koniec badania, będą cenzurowani w czasie ostatniego znanego statusu. Analiza podgrup Biorąc pod uwagę zainteresowanie terapią inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych i jej wpływem na przeżycie, OS i EFS będą również podsumowywane wśród pacjentów, którzy otrzymali inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych po zapisaniu się do badania, zarówno ogólnie, jak i według statusu mutacji U1, jako czas od rozpoczęcia terapii inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych do wcześniej zdefiniowanych zdarzeń. Ta analiza podgrup będzie podsumowywana przy użyciu tych samych metod przeżycia opisanych powyżej.

Analizy pośrednie Nie planuje się analiz pośrednich, ponieważ jest to badanie obserwacyjne nie zaprojektowane do testowania hipotez.

Bezpieczeństwo Ponieważ jest to obserwacyjne badanie kohortowe, bezpieczeństwo pacjenta w zakresie zdarzeń niepożądanych nie będzie oceniane.