Estudio de Registro de Meduloblastoma de Sonic Hedgehog en Recidiva y Progresión con Mutación U1

Este es un estudio de registro de cohorte observacional multicéntrico, retrospectivo y prospectivo. El registro recopilará datos prospectivos sobre niños y adultos jóvenes entre ≥3 y ≤50 años de edad al momento del diagnóstico, que sean diagnosticados con meduloblastoma SHH recidivante, refractario o progresivo. Se reclutarán pacientes y sus padres biológicos para este estudio. Además, se recopilarán datos retrospectivos sobre los pacientes inscritos en el registro para comprender las terapias previas y los cursos de tratamiento antes de la inscripción.

Los investigadores principales locales identificarán a los pacientes diagnosticados en las instituciones del registro a través de sus reuniones clínicas y bases de datos.

Los pacientes diagnosticados en instituciones no registradas pueden obtener información sobre el registro a través de varias fuentes, incluyendo pero no limitado a:

Información del registro Clinicaltrials.gov Sitio web del Texas Children's Cancer Center Otros pacientes inscritos en el registro Publicidad a través de charlas/pósters científicos mediante varios consorcios, reuniones y grupos de apoyo para pacientes

Radiología: los estudios de imagen para pacientes inscritos y tratados en el Texas Children's Cancer Center/Baylor College of Medicine (BCM) se guardarán en sus registros médicos electrónicos y se cargarán al sistema PACS de radiología como parte de su atención clínica habitual. Para los pacientes inscritos desde centros de tratamiento externos, se solicitarán y enviarán CD de imágenes por el tutor legal/paciente. Se eliminará la información personal de salud. Los investigadores asignarán a cada CD un número único de adquisición de investigación vinculado al sujeto del estudio. A los sujetos del estudio se les asignará un identificador único de estudio, y las imágenes serán cargadas por el Departamento de Radiología del Texas Children's al sistema PACS para su lectura. Solo el personal designado para el estudio tendrá acceso a las imágenes, y todos los datos publicados serán anonimizados. Los CD se almacenarán en un armario cerrado con llave.

Los sujetos en sitios no registrados solicitarán a sus centros de tratamiento que liberen sus registros médicos, envíen muestras de tejido previamente recolectadas (si están disponibles) y liberen imágenes radiológicas al sitio del registro (BCM). Los pacientes o tutores legales firmarán formularios de autorización en sus centros de tratamiento para permitirles enviar los registros médicos, imágenes y materiales de tejido solicitados al sitio del registro (BCM). El paciente inscrito o tutor legal solicitará al centro de tratamiento no registrado que compile y envíe todos los datos al sitio del registro (BCM)

Los estudios primarios y correlativos realizados en tejido incluirán lo siguiente:

Secuenciación de ARN de mutación U1 PCR de mutación U1 Perfil de metilación Detección de intrones mediante secuenciación del genoma completo Secuenciación del genoma completo Secuenciación de ARN Genómica y transcriptómica espacial Proteómica Generación de xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) y líneas celulares Banco de tejidos Hisopados bucales de padres biológicos para secuenciación del genoma completo

Protección de datos A los sujetos se les asignará un identificador único. Los identificadores de los sujetos (por ejemplo, nombre, número de registro médico) se eliminarán de todas las muestras. Solo el investigador y el personal designado por él tendrán acceso a la información que coincida con el identificador único del estudio con la información de identificación del paciente. Si los sujetos se retiran del estudio, ellos (o un tutor legal) pueden solicitar la destrucción de cualquier muestra tomada y no analizada, y el investigador debe documentar esto en los registros del estudio del sitio. Debido a que el propósito de los objetivos exploratorios del estudio es facilitar la investigación aprobada por el IRB para desarrollar nuevo conocimiento sobre la biología del meduloblastoma SHH que pueda usarse para beneficiar a los pacientes en el futuro y no para proporcionar información clínica, no se devolverán rutinariamente los resultados de las pruebas a los sujetos del estudio o sus oncólogos. Sin embargo, en casos raros en los que los estudios de investigación realizados utilizando las muestras identifiquen resultados para los cuales se haya establecido claramente una relevancia clínica significativa a través de la publicación en revistas científicas revisadas por pares, dichos resultados pueden devolverse al sujeto y/o a su oncólogo tratante (solo si el sujeto ha proporcionado un consentimiento específico para este procedimiento opcional en el momento de la inscripción en el estudio). Se enfatizará a los sujetos inscritos que estos son resultados de investigación y deben confirmarse en un laboratorio clínico o de diagnóstico para fines clínicos.

Para acelerar la investigación sobre el meduloblastoma SHH, a los sujetos inscritos se les dará la opción de permitir que sus datos genéticos y/o clínicos sean recolectados y analizados como parte de protocolos de investigación aprobados por el IRB utilizando muestras del banco de tejidos para ser enviados a bases de datos científicas, como las mantenidas por los Institutos Nacionales de Salud. Es importante señalar que estas bases de datos son altamente seguras y solo pueden ser accedidas por investigadores aprobados, garantizando la confidencialidad y privacidad de los datos de los participantes. Solo se liberaría información genética y/o clínica anonimizada para las bases de datos del NIH con el consentimiento del sujeto.

Calidad de los datos Los procedimientos de control de calidad para este registro de investigación incluyen la verificación de datos de origen mediante la selección aleatoria del 10% de los registros de sujetos del registro comparando el formulario de reporte de caso (CRF) en papel y el registro de base de datos electrónica de esos mismos datos. Los procedimientos de control de calidad serán realizados al menos una vez cada 12 meses por los investigadores principales o sus designados. Si los errores son comunes, los datos se verificarán por completo antes del análisis de datos.

Tamaño de la muestra El tamaño de muestra planificado de 100 participantes se utilizó para estimar la precisión alcanzable, definida como la mitad del ancho del intervalo de confianza del 95% para la estimación puntual de cada medida de resultado primaria.

Estado de la mutación U1 Se asume que la proporción de participantes que albergan la mutación U1 entre todos los participantes inscritos es del 50%. Con un tamaño de muestra de 100 participantes, el intervalo de confianza del 95% para el estado de la mutación U1 tendría una mitad de ancho de como máximo 9,8% de la proporción observada.

Viabilidad Dada la suposición de que el 50% de los participantes que tienen SHH MB albergan la mutación U1, los investigadores estiman que de 100 participantes inscritos, 50 participantes tendrán la mutación U1 por PCR y 50 no. Dado un valor objetivo del 95% para la sensibilidad, especificidad, VPP, VPN y precisión de RNASeq (nueva prueba diagnóstica), los intervalos de confianza del 95% para estas estimaciones tendrían mitades de ancho de como máximo 6,0%.

Análisis estadísticos General Las características demográficas basales, de la enfermedad y del tratamiento se resumirán con media y desviación estándar o mediana y rango intercuartílico para variables continuas, y conteos y porcentajes para variables categóricas. Todos los análisis se realizarán utilizando SAS (versión 9.4 o superior) y software estadístico R (versión 4.5.0 o superior).

Análisis primarios Estado de la mutación U1 El estado de la mutación U1, determinado por PCR, se resumirá en la muestra general y dentro de cada subtipo de meduloblastoma SHH con conteos y porcentajes, junto con los correspondientes intervalos de confianza del 95%.

Viabilidad Se estimarán la sensibilidad, especificidad, VPP, VPN y precisión de la nueva prueba diagnóstica RNASeq, utilizando PCR como estándar de referencia. Solo los casos completos se utilizarán en las siguientes estimaciones.

La sensibilidad se estimará como la proporción de verdaderos positivos (es decir, aquellos que dan positivo tanto con RNASeq como con PCR) de todas las pruebas PCR positivas, mientras que la especificidad se estimará como la proporción de verdaderos negativos de todas las pruebas PCR negativas. El valor predictivo positivo se estimará como la proporción de verdaderos positivos de todas las pruebas RNASeq positivas, mientras que el VPN se estimará como la proporción de verdaderos negativos de todas las pruebas RNASeq negativas. Finalmente, la precisión se estimará como la proporción de verdaderos positivos y verdaderos negativos de todas las pruebas completadas.

La sensibilidad, especificidad, VPP, VPN y precisión se describirán como porcentajes, junto con los correspondientes intervalos de confianza del 95%. En caso de que haya discordancia entre RNASeq y PCR, el resultado de PCR se considerará el resultado "correcto" y el resultado de RNASeq se categorizará en consecuencia (es decir, falso positivo o falso negativo). Cualquier discordancia se resumirá descriptivamente.

Análisis secundarios:

La supervivencia global, definida como el tiempo desde la inscripción hasta la muerte por cualquier causa, y la supervivencia libre de eventos (SLE), definida como el tiempo desde la inscripción hasta la progresión, recidiva, diagnóstico de cáncer secundario, cambio de terapia o muerte por cualquier causa, se resumirán descriptivamente por estado de mutación U1 y subtipo de SHH MB. Tanto OS como EFS utilizarán el método de Kaplan-Meier para estimar conteos, tasas específicas de tiempo, intervalos de confianza del 95% correspondientes y curvas de supervivencia. Las retiradas tempranas y aquellos que permanezcan vivos y libres de eventos al final del estudio serán censurados en el momento del último estado conocido. Análisis de subgrupos Dado el interés en la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios y su efecto en la supervivencia, OS y EFS también se resumirán entre los pacientes que recibieron inhibidores de puntos de control inmunitarios después de la inscripción en el estudio, tanto en general como por estado de mutación U1, como tiempo desde el inicio de la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios hasta los eventos previamente definidos. Este análisis de subgrupos se resumirá utilizando los mismos métodos de supervivencia descritos anteriormente.

Análisis intermedios No se planifican análisis intermedios, ya que este es un estudio observacional no diseñado para pruebas de hipótesis.

Seguridad Dado que este es un estudio de cohorte observacional, no se evaluará la seguridad del paciente con respecto a eventos adversos.