Studio di Registro per Medulloblastoma Sonic Hedgehog Recidivato e Progressivo con Mutazione U1

Questo è uno studio di registro di coorte osservazionale multicentrico retrospettivo e prospettico. Il registro raccoglierà dati prospettici su bambini e giovani adulti di età compresa tra ≥3 e ≤50 anni alla diagnosi, che sono stati diagnosticati con medulloblastoma SHH recidivante, refrattario o progressivo. Per questo studio verranno reclutati i pazienti e i loro genitori biologici. Inoltre, verranno raccolti dati retrospettivi sui pazienti arruolati nel registro per comprendere le terapie precedenti e i cicli di trattamento prima dell'arruolamento.

I ricercatori principali locali identificheranno i pazienti diagnosticati presso le istituzioni del registro attraverso le loro riunioni cliniche e database.

I pazienti diagnosticati presso istituzioni non registrate possono ottenere informazioni sul registro attraverso varie fonti, incluse ma non limitate a:

Informazioni del registro Clinicaltrials.gov Sito web del Texas Children's Cancer Center Altri pazienti arruolati nel registro Pubblicità attraverso presentazioni scientifiche/poster tramite vari consorzi, riunioni e gruppi di supporto per pazienti

Radiologia: gli studi di imaging per i pazienti arruolati e trattati presso il Texas Children's Cancer Center/Baylor College of Medicine (BCM) verranno salvati nelle loro cartelle cliniche elettroniche e caricati nel sistema PACS di radiologia come parte della loro normale assistenza clinica. Per i pazienti arruolati da centri di trattamento esterni, verranno richiesti e inviati CD di imaging dal tutore legale/paziente. Le informazioni sanitarie personali verranno oscurate. I ricercatori assegneranno a ogni CD un numero di acquisizione di ricerca unico collegato al soggetto dello studio. Ai soggetti dello studio verrà assegnato un identificatore di studio unico e le immagini verranno caricate dal Dipartimento di Radiologia del Texas Children's nel sistema PACS per la lettura. Solo il personale designato per lo studio avrà accesso alle immagini e tutti i dati pubblicati saranno anonimizzati. I CD verranno conservati in un armadietto chiuso a chiave.

I soggetti presso siti non registrati richiederanno ai loro centri di trattamento di rilasciare le loro cartelle cliniche, inviare campioni di tessuto precedentemente raccolti (se disponibili) e rilasciare immagini radiologiche al sito del registro (BCM). I pazienti o i tutori legali firmeranno moduli di rilascio presso i loro centri di trattamento per consentire loro di inviare le cartelle cliniche richieste, le immagini e i materiali tissutali al sito del registro (BCM). Il paziente arruolato o il tutore legale richiederà al centro di trattamento non registrato di compilare e inviare tutti i dati al sito del registro (BCM).

Gli studi primari e correlativi eseguiti sul tessuto includeranno quanto segue:

Sequenziamento dell'RNA per mutazione U1 PCR per mutazione U1 Profilazione di metilazione Rilevamento di introni tramite sequenziamento dell'intero genoma Sequenziamento dell'intero genoma Sequenziamento dell'RNA Genomica spaziale e trascrittomica Proteomica Generazione di xenotrapianti derivati da pazienti (PDX) e linee cellulari Biobanca di tessuti Tamponi buccali dei genitori biologici per il sequenziamento dell'intero genoma

Protezione dei dati Ai soggetti verrà assegnato un identificatore unico. Gli identificatori dei soggetti (ad esempio, nome, numero di cartella clinica) verranno oscurati da tutti i campioni. Solo il ricercatore e il personale da lui designato avranno accesso alle informazioni che corrispondono all'identificatore unico dello studio con le informazioni identificative del paziente. Se i soggetti si ritirano dallo studio, possono richiedere la distruzione di eventuali campioni prelevati e non testati, e il ricercatore deve documentarlo nei registri dello studio del sito. Poiché lo scopo degli obiettivi esplorativi dello studio è facilitare la ricerca approvata dall'IRB per sviluppare nuove conoscenze sulla biologia del medulloblastoma SHH che possano essere utilizzate per beneficiare i pazienti in futuro e non fornire informazioni cliniche, i risultati dei test non verranno restituiti di routine ai soggetti dello studio o ai loro oncologi. Tuttavia, in rari casi in cui gli studi di ricerca condotti utilizzando i campioni identificano risultati per i quali è stata chiaramente stabilita una rilevanza clinica significativa attraverso la pubblicazione in riviste scientifiche peer-reviewed, tali risultati potrebbero essere restituiti al soggetto e/o al suo oncologo curante (solo se il soggetto ha fornito un consenso specifico per questa procedura opzionale al momento dell'arruolamento nello studio). Verrà sottolineato ai soggetti arruolati che questi sono risultati di ricerca e devono essere confermati in un laboratorio clinico o diagnostico per scopi clinici.

Per accelerare la ricerca sul medulloblastoma SHH, ai soggetti arruolati verrà data l'opzione di consentire che i loro dati genetici e/o clinici vengano raccolti e analizzati come parte di protocolli di ricerca approvati dall'IRB utilizzando campioni della biobanca da inviare in database scientifici, come quelli gestiti dai National Institutes of Health. È importante notare che questi database sono altamente sicuri e possono essere accessibili solo da ricercatori approvati, garantendo la riservatezza e la privacy dei dati dei partecipanti. Solo informazioni genetiche e/o cliniche anonimizzate verrebbero rilasciate per i database NIH con il consenso del soggetto.

Qualità dei dati Le procedure di controllo di qualità per questo registro di ricerca includono la verifica dei dati di origine selezionando casualmente il 10% dei registri dei soggetti del registro confrontando il modulo cartaceo di segnalazione dei casi (CRF) e il record del database elettronico di quegli stessi dati. Le procedure di controllo di qualità verranno eseguite almeno una volta ogni 12 mesi dai ricercatori principali o dai loro delegati. Se gli errori sono comuni, i dati verranno controllati completamente prima dell'analisi dei dati.

Dimensione del campione La dimensione del campione pianificata di 100 partecipanti è stata utilizzata per stimare la precisione raggiungibile, definita come la semilarghezza dell'intervallo di confidenza al 95% per la stima puntuale di ogni misura di esito primaria.

Stato della mutazione U1 Si presume che la proporzione di partecipanti che ospitano la mutazione U1 tra tutti i partecipanti arruolati sia del 50%. Con una dimensione del campione di 100 partecipanti, l'intervallo di confidenza al 95% per lo stato della mutazione U1 avrebbe una semilarghezza di al massimo il 9,8% dalla proporzione osservata.

Fattibilità Data l'ipotesi che il 50% dei partecipanti con SHH MB ospiti la mutazione U1, i ricercatori stimano che su 100 partecipanti arruolati, 50 partecipanti avranno la mutazione U1 mediante PCR e 50 no. Dato un valore target del 95% per sensibilità, specificità, VPP, VPN e accuratezza di RNASeq (nuovo test diagnostico), gli intervalli di confidenza al 95% per queste stime avrebbero semilarghezze di al massimo il 6,0%.

Analisi statistiche generali Le caratteristiche demografiche, di malattia e di trattamento basali verranno riassunte con media e deviazione standard o mediana e intervallo interquartile per variabili continue, e conteggi e percentuali per variabili categoriali. Tutte le analisi verranno eseguite utilizzando SAS (versione 9.4 o superiore) e il software statistico R (versione 4.5.0 o superiore).

Analisi primarie Stato della mutazione U1 Lo stato della mutazione U1, determinato mediante PCR, verrà riassunto nel campione complessivo e all'interno di ogni sottotipo di medulloblastoma SHH con conteggi e percentuali, insieme ai corrispondenti intervalli di confidenza al 95%.

Fattibilità Sensibilità, specificità, VPP, VPN e accuratezza del nuovo test diagnostico RNASeq verranno stimate, utilizzando la PCR come standard di riferimento. Solo i casi completi verranno utilizzati nelle seguenti stime.

La sensibilità verrà stimata come la proporzione di veri positivi (cioè quelli che risultano positivi con entrambi RNASeq e PCR) su tutti i test PCR positivi, mentre la specificità verrà stimata come la proporzione di veri negativi su tutti i test PCR negativi. Il valore predittivo positivo verrà stimato come la proporzione di veri positivi su tutti i test RNASeq positivi, mentre il VPN verrà stimato come la proporzione di veri negativi su tutti i test RNASeq negativi. Infine, l'accuratezza verrà stimata come la proporzione di veri positivi e veri negativi su tutti i test completati.

Sensibilità, specificità, VPP, VPN e accuratezza verranno descritti come percentuali, insieme ai corrispondenti intervalli di confidenza al 95%. In caso di discordanza tra RNASeq e PCR, il risultato della PCR verrà considerato il risultato "corretto" e il risultato di RNASeq verrà categorizzato di conseguenza (cioè falso positivo o falso negativo). Qualsiasi discordanza verrà riassunta descrittivamente.

Analisi secondarie:

La sopravvivenza globale, definita come il tempo dall'arruolamento alla morte per qualsiasi causa, e la sopravvivenza libera da eventi (EFS), definita come il tempo dall'arruolamento alla progressione, recidiva, diagnosi di cancro secondario, cambiamento della terapia o morte per qualsiasi causa, verranno riassunte descrittivamente per stato della mutazione U1 e sottotipo di SHH MB. Sia OS che EFS utilizzeranno il metodo di Kaplan-Meier per stimare conteggi, tassi specifici nel tempo, corrispondenti intervalli di confidenza al 95% e curve di sopravvivenza. I ritiri precoci e quelli che rimangono vivi e liberi da eventi alla fine dello studio verranno censurati al momento dell'ultimo stato noto. Analisi di sottogruppo Data l'interesse per la terapia con inibitori dei checkpoint immunitari e il suo effetto sulla sopravvivenza, OS ed EFS verranno anche riassunte tra i pazienti che hanno ricevuto inibitori dei checkpoint immunitari dopo l'arruolamento nello studio, sia in generale che per stato della mutazione U1, come tempo dall'inizio della terapia con inibitori dei checkpoint immunitari agli eventi precedentemente definiti. Questa analisi di sottogruppo verrà riassunta utilizzando gli stessi metodi di sopravvivenza sopra descritti.

Analisi intermedie Non sono previste analisi intermedie, poiché questo è uno studio osservazionale non progettato per test di ipotesi.

Sicurezza Poiché questo è uno studio di coorte osservazionale, la sicurezza del paziente rispetto agli eventi avversi non verrà valutata.