Relapsin ja progression kokenut Sonic Hedgehog -medulloblastooma U1-mutaatiorekisteritutkimus

Tämä on monikeskuksinen, retrospektiivinen ja prospektiivinen havainnollinen kohorttirekisteritutkimus. Rekisteri kerää prospektiivista tietoa lapsilta ja nuorilla aikuisilla, jotka ovat diagnoosivaiheessa ≥3–≤50-vuotiaita ja joilla on todettu relapsoitunut, refraktaarinen tai progressiivinen SHH-medulloblastoma. Potilaat ja heidän biologiset vanhempansa rekrytoidaan tähän tutkimukseen. Lisäksi kerätään retrospektiivistä tietoa rekisteriin osallistuneista potilaista ymmärtääkseen aiemmat hoitomuodot ja hoitokulut ennen rekisteröitymistä.

Paikalliset päätutkijat tunnistavat rekisterilaitoksissa diagnosoidut potilaat kliinisten kokousten ja tietokantojensa kautta.

Ei-rekisterilaitoksissa diagnosoidut potilaat voivat saada tietoa rekisteristä useista lähteistä, mukaan lukien mutta ei rajoittuen:

Clinicaltrials.gov-rekisteritiedot Texas Children's Cancer Center -verkkosivusto Muut rekisteriin osallistuneet potilaat Mainonta tieteellisten esitelmien/julisteiden kautta eri konsortioiden, kokousten ja potilastukiryhmien kautta

Radiologia: Texas Children's Cancer Center/Baylor College of Medicine (BCM):ssa hoidettujen ja rekisteröityneiden potilaiden kuvantamistutkimukset tallennetaan heidän sähköisiin potilastietoihinsa ja ladataan radiologian PACS-järjestelmään osana heidän säännöllistä kliinistä hoitoaan. Muista hoitokeskuksista rekisteröityneille potilaille kuvantamis-CD-levyt pyydetään ja lähetetään laillisen huoltajan/potilaan toimesta. Henkilökohtaiset terveystiedot peitetään. Tutkijat antavat jokaiselle CD-levylle yksilöllisen tutkimushankintanumero, joka liittyy tutkimuskohteeseen. Tutkimuskohteille annetaan yksilöllinen tutkimustunniste, ja kuvat ladataan Texas Children's Radiology Departmentin toimesta PACS-järjestelmään luettavaksi. Vain tutkimukseen määritetyt henkilöt saavat käyttää kuvantamistietoja, ja kaikki julkaistut tiedot anonymisoidaan. CD-levyt säilytetään lukitussa kaapissa.

Ei-rekisteripaikoissa olevat tutkimuskohteet pyytävät hoitokeskuksiaan luovuttamaan heidän lääketieteelliset tiedot, lähettämään aiemmin kerätyt kudosnäytteet (jos saatavilla) ja luovuttamaan radiologiset kuvantamistiedot rekisteripaikalle (BCM). Potilaat tai lailliset huoltajat allekirjoittavat luovutuslomakkeet hoitokeskuksissaan, jotta he voivat lähettää pyydetyt lääketieteelliset tiedot, kuvantamistiedot ja kudosmateriaalit rekisteripaikalle (BCM). Rekisteröitynyt potilas tai laillinen huoltaja pyytää hoitokeskusta kokoamaan ja lähettämään kaikki tiedot rekisteripaikalle (BCM).

Kudoksille suoritettavat ensisijaiset ja korrelatiiviset tutkimukset sisältävät seuraavat:

U1-mutaation RNA-sekvensointi U1-mutaation PCR-metylaatioprofilointi Intronien havaitseminen kokogenomisekvensoinnilla Kokogenomisekvensointi RNA-sekvensointi Spatiaalinen genomiiikka ja transkriptomiikka Proteomiikka Potilaista johdetut ksenograftit (PDX) ja solulinjojen luonti Kudospankki Biologisten vanhempien poskisideviljelyt kokogenomisekvensointia varten

Tietosuoja Tutkimuskohteille annetaan yksilöllinen tunniste. Tutkimuskohteen tunnistetiedot (esim. nimi, potilasnumero) poistetaan kaikista näytteistä. Vain tutkija ja heidän määrittelemänsä henkilöstö pääsevät käsiksi tietoihin, jotka yhdistävät tutkimuksen yksilöllisen tunnisteen potilaan tunnistetietoihin. Jos tutkimuskohteet peruvat osallistumisensa tutkimukseen, he (tai laillinen huoltaja) voivat pyytää kaikkien otettujen ja testaamattomien näytteiden tuhoamista, ja tutkijan on dokumentoitava tämä tutkimuspaikan tutkimustietoihin. Koska tutkimuksen tutkiva tarkoitus on edistää IRB-hyväksyttyä tutkimusta SHH-medulloblastoman biologiasta uuden tiedon kehittämiseksi, jota voidaan hyödyntää potilaille tulevaisuudessa, eikä tarjota kliinistä tietoa, testituloksia ei palauteta säännöllisesti tutkimuskohteille tai heidän onkologeilleen. Kuitenkin harvinaisissa tapauksissa, joissa näytteillä suoritetut tutkimustulokset tunnistavat tuloksia, joille merkittävä kliininen relevanssi on selvästi vahvistettu vertaisarvioitujen tieteellisten julkaisujen kautta, tällaiset tulokset voidaan palauttaa tutkimuskohteelle ja/tai heidän hoitavalle onkologilleen (vain jos tutkimuskohteen on antanut erityinen suostumus tähän valinnaiseen menettelyyn rekisteröitymisvaiheessa). Rekisteröidyille tutkimuskohteille korostetaan, että nämä ovat tutkimustuloksia ja ne on vahvistettava kliinisessä tai diagnostisessa laboratoriossa kliinistä käyttöä varten.

Nopeuttaakseen SHH-medulloblastoman tutkimusta rekisteröityneille tutkimuskohteille annetaan mahdollisuus sallia geneettisten ja/tai kliinisten tietojensa kerääminen ja analysointi osana IRB-hyväksyttyjä tutkimuskäytäntöjä käyttäen kudospankkinäytteitä, jotka lähetetään tieteellisiin tietokantoihin, kuten National Institutes of Healthin ylläpitämiin tietokantoihin. On tärkeää huomata, että nämä tietokannat ovat erittäin turvallisia ja niihin pääsevät käsille vain hyväksytyt tutkijat, varmistaen osallistujien tietojen luottamuksellisuuden ja yksityisyyden. Vain anonymisoituja geneettisiä ja/tai kliinisiä tietoja luovutettaisiin NIH-tietokantoihin tutkimuskohteen suostumuksella.

Tiedon laatu Tämän tutkimusrekisterin laadunvalvontamenettelyt sisältävät lähdetietojen vahvistuksen satunnaisesti valitsemalla 10 % rekisteröityneiden tutkimuskohteiden tietueista vertaamalla paperista tapaustutkimuslomaketta (CRF) ja samojen tietojen sähköistä tietokantatietuetta. Laadunvalvontamenettelyt suoritetaan vähintään kerran 12 kuukaudessa päätutkijoiden tai heidän valitsemiensa edustajien toimesta. Jos virheitä esiintyy yleisesti, tietoja tarkistetaan kokonaan ennen tietojen analysointia.

Otoskoko Suunniteltu otoskoko 100 osallistujaa käytettiin arvioimaan saavutettavaa tarkkuutta, joka määritellään 95 %:n luottamusvälin puolileveydeksi kunkin ensisijaisen lopputulosmittarin pistearviosta.

U1-mutaation tila Oletetaan, että osallistujien osuus, joilla on U1-mutaatio kaikkien rekisteröityneiden osallistujen joukossa, on 50 %. 100 osallistujan otoskoolla U1-mutaation tilan 95 %:n luottamusvälin puolileveys olisi enintään 9,8 % havaittusta osuudesta.

Toteutettavuus Olettaen, että 50 % SHH-MB:ta sairastavista osallistujista kantaa U1-mutaatiota, tutkijat arvioivat, että 100 rekisteröityneestä osallistujasta 50 osallistujalla on U1-mutaatio PCR:llä ja 50:llä ei. Kohdearvolla 95 % RNA-sekvensoinnin (uusi diagnostinen testi) herkkyydelle, spesifisyydelle, PPV:lle, NPV:lle ja tarkkuudelle, näiden arvioiden 95 %:n luottamusväleillä olisi puolileveys enintään 6,0 %.

Tilastolliset analyysit Yleiset Perusdemografiset, sairauden ja hoidon ominaispiirteet kootaan keskiarvolla ja keskihajonnalla tai mediaanilla ja kvartiilivälillä jatkuville muuttujille sekä lukumäärillä ja prosenttiosuuksilla kategorisille muuttujille. Kaikki analyysit suoritetaan käyttäen SAS:ia (versio 9.4 tai uudempi) ja R-tilasto-ohjelmistoa (versio 4.5.0 tai uudempi).

Ensisijaiset analyysit U1-mutaation tila U1-mutaation tila, joka määräytyy PCR:llä, kootaan koko otoksessa ja kussakin SHH-medulloblastoman alatypissä lukumäärinä ja prosenttiosuuksina vastaavine 95 %:n luottamusväleineen.

Toteutettavuus Uuden RNA-sekvensointidiagnostiikkatestin herkkyys, spesifisyys, PPV, NPV ja tarkkuus arvioidaan käyttäen PCR:ää vertailustandardina. Vain täydellisiä tapauksia käytetään seuraavissa arvioissa. Herkkyys arvioidaan todellisten positiivisten osuutena (eli niiden, jotka testaavat positiivisiksi sekä RNA-sekvensoinnilla että PCR:llä) kaikista positiivisista PCR-testeistä, kun taas spesifisyys arvioidaan todellisten negatiivisten osuutena kaikista negatiivisista PCR-testeistä. Positiivinen ennusteellinen arvo (PPV) arvioidaan todellisten positiivisten osuutena kaikista positiivisista RNA-sekvensointitesteistä, kun taas NPV arvioidaan todellisten negatiivisten osuutena kaikista negatiivisista RNA-sekvensointitesteistä. Lopuksi tarkkuus arvioidaan todellisten positiivisten ja todellisten negatiivisten osuutena kaikista suoritetuista testeistä. Herkkyys, spesifisyys, PPV, NPV ja tarkkuus kuvataan prosentteina vastaavine 95 %:n luottamusväleineen. Jos RNA-sekvensoinnin ja PCR:n välillä on eroavaisuus, PCR-tulosta pidetään "oikeana" tuloksena ja RNA-sekvensointitulos luokitellaan sen mukaisesti (eli väärien positiivisten tai väärien negatiivisten osalta). Kaikki eroavaisuudet kuvataan kuvaavasti.

Sekundaariset analyysit:

Kokonaiseloonjääminen, määriteltynä ajanjaksona rekisteröitymisestä kuolemaan minkä tahansa syyn takia, ja tapahtumavapaa eloonjääminen (EFS), määriteltynä ajanjaksona rekisteröitymisestä progression, relapsin, toissijaisen syövän diagnoosin, hoidon muutoksen tai kuoleman minkä tahansa syyn takia, kuvataan kuvaavasti U1-mutaation tilan ja SHH-MB-alatyypin mukaan. Sekä OS että EFS käyttävät Kaplan-Meier-menetelmää arvioimaan lukumääriä, aika-spesifisiä tasoja, vastaavia 95 %:n luottamusvälejä ja eloonjäämiskäyriä. Varhaiset peruutukset ja ne, jotka ovat elossa ja tapahtumavapaita tutkimuksen lopussa, sensuroidaan viimeisen tunnetun tilanteen aikaan. Alaryhmäanalyysi Koska kiinnostus immuunipesäkeestäjähoitoon ja sen vaikutukseen eloonjäämiseen on olemassa, OS ja EFS kuvataan myös potilailla, jotka saivat immuunipesäkeestäjähoitoa rekisteröitymisen jälkeen, sekä kokonaisuudessaan että U1-mutaation tilan mukaan, ajanjaksona immuunipesäkeestäjähoidon aloituksesta aiemmin määriteltyihin tapahtumiin. Tämä alaryhmäanalyysi kuvataan käyttäen samoja eloonjäämismenetelmiä kuin edellä on kuvattu.

VäliAnalyysit VäliAnalyysit eivät ole suunniteltuja, koska tämä on havainnollinen tutkimus, joka ei ole suunniteltu hypoteesien testaamiseen.

Turvallisuus Koska tämä on havainnollinen kohorttitutkimus, potilasturvallisuutta haittatapahtumien suhteen ei arvioida.