Estudo de Registo de Meduloblastoma Sonic Hedgehog Recidivante e Progressivo com Mutação U1

Este é um estudo de registo de coorte observacional multicêntrico, retrospetivo e prospetivo. O registo irá recolher dados prospetivos sobre crianças e jovens adultos entre ≥3 e ≤50 anos de idade no diagnóstico, que são diagnosticados com meduloblastoma SHH recidivante, refratário ou progressivo. Os doentes e os seus pais biológicos serão recrutados para este estudo. Além disso, serão recolhidos dados retrospetivos sobre os doentes inscritos no registo para compreender as terapias anteriores e os cursos de tratamento antes da inscrição.

Os investigadores principais locais irão identificar os doentes diagnosticados nas instituições do registo através das suas reuniões clínicas e bases de dados.

Os doentes diagnosticados em instituições não pertencentes ao registo podem obter informações sobre o registo através de várias fontes, incluindo, mas não se limitando a:

Informações do registo Clinicaltrials.gov Site web do Texas Children's Cancer Center Outros doentes inscritos no registo Publicidade através de palestras/pósteres científicos via vários consórcios, reuniões e grupos de apoio a doentes

Radiologia: os estudos de imagem para doentes inscritos e tratados no Texas Children's Cancer Center/Baylor College of Medicine (BCM) serão guardados nos seus registos médicos eletrónicos e carregados para o sistema PACS de radiologia como parte dos seus cuidados clínicos regulares. Para doentes inscritos de centros de tratamento externos, serão solicitados e enviados CDs de imagem pelo guardião legal/doente. As informações de saúde pessoal serão redigidas. Os investigadores atribuirão a cada CD um número de aquisição de investigação único ligado ao sujeito do estudo. Aos sujeitos do estudo será atribuído um identificador de estudo único, e as imagens serão carregadas pelo Departamento de Radiologia do Texas Children's para o sistema PACS para leitura. Apenas o pessoal designado para o estudo terá permissão para aceder às imagens, e todos os dados publicados serão anonimizados. Os CDs serão armazenados num armário fechado à chave.

Os sujeitos em locais não pertencentes ao registo solicitarão aos seus centros de tratamento que libertem os seus registos médicos, enviem amostras de tecido previamente recolhidas (se disponíveis) e libertem imagens radiológicas para o local do registo (BCM). Os doentes ou guardiões legais assinarão formulários de autorização nos seus centros de tratamento para permitir que enviem os registos médicos, imagens e materiais de tecido solicitados para o local do registo (BCM). O doente inscrito ou guardião legal solicitará ao centro de tratamento não pertencente ao registo que compile e envie todos os dados para o local do registo (BCM)

Os estudos primários e correlativos realizados no tecido incluirão o seguinte:

Sequenciação de RNA de Mutação U1 PCR de Mutação U1 Perfil de Metilação Deteção de intrão via sequenciação de genoma completo Sequenciação de genoma completo Sequenciação de RNA Genómica e transcriptómica espacial Proteómica Geração de xenoenxertos derivados de doentes (PDX) e linhas celulares Banco de tecidos Zaragatoas bucais de pais biológicos para sequenciação de genoma completo

Proteção de Dados Aos sujeitos será atribuído um identificador único. Os identificadores dos sujeitos (por exemplo, nome, número de registo médico) serão redigidos de todas as amostras. Apenas o investigador e o pessoal por ele designado terão acesso a informações que correspondam ao identificador único do estudo com informações de identificação do doente. Se os sujeitos se retirarem do estudo, eles (ou um guardião legal) podem solicitar a destruição de quaisquer amostras colhidas e não testadas, e o investigador deve documentar isto nos registos do estudo do local. Como o objetivo dos fins exploratórios do estudo é facilitar a investigação aprovada pelo IRB para desenvolver novos conhecimentos sobre a biologia do meduloblastoma SHH que possam ser utilizados para beneficiar os doentes no futuro e não para fornecer informações clínicas, nenhum resultado de teste será rotineiramente devolvido aos sujeitos do estudo ou aos seus oncologistas. No entanto, em casos raros em que os estudos de investigação realizados utilizando as amostras identifiquem resultados para os quais a relevância clínica significativa tenha sido claramente estabelecida através de publicação em revistas científicas revisadas por pares, tais resultados podem ser devolvidos ao sujeito e/ou ao seu oncologista tratante (apenas se o sujeito tiver fornecido consentimento específico para este procedimento opcional no momento da inscrição no estudo). Será enfatizado aos sujeitos inscritos que estes são resultados de investigação e devem ser confirmados num laboratório clínico ou de diagnóstico para fins clínicos.

Para acelerar a investigação sobre o meduloblastoma SHH, aos sujeitos inscritos será dada a opção de permitir que os seus dados genéticos e/ou clínicos sejam recolhidos e analisados como parte de protocolos de investigação aprovados pelo IRB utilizando amostras do banco de tecidos a serem submetidas a bases de dados científicas, como as mantidas pelos National Institutes of Health. É importante notar que estas bases de dados são altamente seguras e só podem ser acedidas por investigadores aprovados, garantindo a confidencialidade e privacidade dos dados dos participantes. Apenas informações genéticas e/ou clínicas anonimizadas seriam libertadas para as bases de dados do NIH com consentimento do sujeito.

Qualidade dos Dados Os procedimentos de controlo de qualidade para este registo de investigação incluem verificação de dados de origem selecionando aleatoriamente 10% dos registos de sujeitos do registo comparando o formulário de relato de caso (CRF) em papel e o registo da base de dados eletrónica desses mesmos dados. Os procedimentos de controlo de qualidade serão realizados pelo menos uma vez a cada 12 meses pelos investigadores principais ou seus designados. Se os erros forem comuns, os dados serão verificados na totalidade antes da análise de dados.

Tamanho da Amostra O tamanho de amostra planeado de 100 participantes foi utilizado para estimar a precisão alcançável, definida como a metade da largura do intervalo de confiança de 95% para a estimativa pontual de cada medida de resultado primária.

Estado da Mutação U1 Assume-se que a proporção de participantes que albergam a mutação U1 entre todos os participantes inscritos é de 50%. Com um tamanho de amostra de 100 participantes, o intervalo de confiança de 95% para o estado da mutação U1 teria uma metade da largura de no máximo 9,8% da proporção observada.

Viabilidade Dada a suposição de que 50% dos participantes que têm SHH MB albergam a mutação U1, os investigadores estimam que, de 100 participantes inscritos, 50 participantes terão a mutação U1 por PCR e 50 não terão. Dado um valor alvo de 95% para sensibilidade, especificidade, VPP, VPN e precisão do RNASeq (novo teste de diagnóstico), os intervalos de confiança de 95% para estas estimativas teriam metades da largura de no máximo 6,0%.

Análises Estatísticas Gerais As características demográficas, da doença e do tratamento basais serão resumidas com média e desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil para variáveis contínuas, e contagens e percentagens para variáveis categóricas. Todas as análises serão realizadas utilizando o software estatístico SAS (versão 9.4 ou superior) e R (versão 4.5.0 ou superior).

Análises Primárias Estado da Mutação U1 O estado da mutação U1, conforme determinado por PCR, será resumido na amostra global e dentro de cada subtipo de meduloblastoma SHH com contagens e percentagens, juntamente com os correspondentes intervalos de confiança de 95%.

Viabilidade A sensibilidade, especificidade, VPP, VPN e precisão do novo teste de diagnóstico RNASeq serão estimadas, utilizando o PCR como padrão de referência. Apenas casos completos serão utilizados nas seguintes estimativas.

A sensibilidade será estimada como a proporção de verdadeiros positivos (ou seja, aqueles que testam positivo com ambos RNASeq e PCR) de todos os testes PCR positivos, enquanto a especificidade será estimada como a proporção de verdadeiros negativos de todos os testes PCR negativos. O valor preditivo positivo será estimado como a proporção de verdadeiros positivos de todos os testes RNASeq positivos, enquanto o VPN será estimado como a proporção de verdadeiros negativos de todos os testes RNASeq negativos. Finalmente, a precisão será estimada como a proporção de verdadeiros positivos e verdadeiros negativos de todos os testes completados.

Sensibilidade, especificidade, VPP, VPN e precisão serão descritas como percentagens, juntamente com os correspondentes intervalos de confiança de 95%. No caso de haver discordância entre RNASeq e PCR, o resultado do PCR será considerado o resultado "correto" e o resultado do RNASeq será categorizado em conformidade (ou seja, falso positivo ou falso negativo). Qualquer discordância será resumida descritivamente.

Análises Secundárias:

A sobrevivência global, definida como o tempo desde a inscrição até à morte por qualquer causa, e a sobrevivência livre de eventos (SLE), definida como o tempo desde a inscrição até progressão, recidiva, diagnóstico de cancro secundário, mudança de terapia ou morte por qualquer causa, serão resumidas descritivamente por estado da mutação U1 e subtipo de SHH MB. Tanto a SO como a SLE utilizarão o método de Kaplan-Meier para estimar contagens, taxas específicas de tempo, correspondentes intervalos de confiança de 95% e curvas de sobrevivência. As retiradas precoces e aqueles que permanecem vivos e livres de eventos no final do estudo serão censurados no momento do último estado conhecido. Análise de subgrupo Dado o interesse na terapia com inibidores de checkpoint imunitário e o seu efeito na sobrevivência, a SO e a SLE também serão resumidas entre os doentes que receberam inibidores de checkpoint imunitário após a inscrição no estudo, tanto no geral como por estado da mutação U1, como tempo desde o início da terapia com inibidores de checkpoint imunitário até aos eventos previamente definidos. Esta análise de subgrupo será resumida utilizando os mesmos métodos de sobrevivência descritos acima.

Análises Intermédias Não estão planeadas análises intermédias, uma vez que este é um estudo observacional não concebido para teste de hipóteses.

Segurança Dado que este é um estudo de coorte observacional, a segurança do doente no que respeita a eventos adversos não será avaliada.