编码肿瘤特异性环状RNA抗原的mRNA疫苗联合抗PD-1单克隆抗体在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性

纳入标准：

自愿参与：患者自愿同意参与研究，签署书面知情同意书（ICF），并愿意且能够遵守研究方案要求。

年龄和性别：年龄≥18岁的男性或女性患者。

预期寿命：预期生存期≥3个月。

诊断：经组织学或细胞学确认的不可切除或转移性晚期实体恶性肿瘤，包括但不限于胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤和结直肠癌。

肿瘤组织可用性：患者必须在治疗前通过活检或手术获得足够的新鲜肿瘤组织，或可用的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本。 标本中circFAM53B-219aa的表达必须通过RT-qPCR分析和/或免疫组织化学确认。

将使用外周血样本进行HLA基因分型，采用聚合酶链反应-序列分型（PCR-SBT）结合Sanger测序，等位基因分配参考IMGT/HLA数据库，或使用PCR与序列特异性寡核苷酸（SSO）探针、序列特异性引物（SSP）或下一代测序（NGS）技术。 随后，将应用NetMHCpan和MHCflurry预测模型识别与HLA I类分子（HLA-A、-B和-C）结合的肿瘤特异性circFAM53B-39aa衍生肽，并评估其结合亲和力。 HLA基因型预测结合排名值<2的患者将符合入组条件。

可测量疾病：根据RECIST v1.1（见附录4：实体瘤疗效评价标准）定义，至少有一个可测量病灶或仅有骨病灶。

既往治疗：标准治疗失败、无可用标准治疗或无法耐受标准治疗相关毒性的患者。

体能状态：ECOG体能状态0-2。

器官功能充足，定义如下：

1. 血液学：

   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5 × 10⁹/L；
   • 血小板计数（PLT）≥ 75 × 10⁹/L；
   • 血红蛋白（Hb）≥ 90 g/L。

2. 肝功能：

   • AST、ALT和碱性磷酸酶≤ 2.5 × ULN；总胆红素（TBIL）≤ 1.5 × ULN。

   例外情况：

   • 确诊肝转移患者：AST和/或ALT ≤ 5 × ULN；
   • 确诊肝或骨转移患者：碱性磷酸酶 ≤ 5 × ULN；
   • 确诊吉尔伯特综合征患者：总胆红素 ≤ 3.0 mg/dL。
3. 肾功能：血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN。
4. 凝血功能：APTT ≤ 1.5 × ULN，且INR或PT ≤ 1.5 × ULN。
5. 心功能：超声心动图左心室射血分数（LVEF）≥ 50%。
6. 肺功能：FEV₁ ≥ 60%。

避孕：未手术绝育的育龄患者必须同意在研究治疗期间和研究结束后1年内使用至少一种医学认可的避孕方法（如宫内节育器、口服避孕药或避孕套）。 有生育潜力的女性患者必须在细胞注射前7天内血清hCG检测为阴性。

既往治疗恢复：既往治疗的任何毒性必须已缓解至CTCAE v5.0 1级或以下或符合方案指定的实验室标准，但以下情况除外：

2级周围神经病变、脱发或白癜风；

激素替代疗法控制的甲状腺功能减退；

胰岛素控制良好的I型糖尿病；

研究者认为接种疫苗后不太可能恶化的其他不可逆毒性。

排除标准：

符合以下任何标准的参与者将被排除在研究之外：

需要全身治疗的活动性感染。

研究者判断的未控制的肿瘤相关疼痛。 需要镇痛治疗的患者必须在入组前采用稳定的疼痛管理方案。 适合姑息放疗的症状性病灶应在研究入组前接受治疗。

预期无法耐受治疗的严重心脏病或心功能不全，包括但不限于：危及生命的心律失常或高度房室传导阻滞、不稳定型心绞痛、临床显著的心脏瓣膜病、心电图显示透壁性心肌梗死或未控制的高血压。

入组前4周内接受过放疗、化疗或内分泌治疗，或当前正在参与另一项干预性临床试验。

怀孕或哺乳期女性。

活动性自身免疫病、自身免疫病史或需要全身性皮质类固醇或免疫抑制治疗（>10 mg/天泼尼松或等效物）的疾病。

例外：允许激素替代疗法（如甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代）。

先天性或获得性免疫缺陷史，包括HIV血清阳性。

入组前1年内活动性结核（TB）感染，或1年多前活动性TB感染史但未充分治疗。

活动性乙型或丙型肝炎感染。

HBsAg或HBcAb阳性患者，如果研究中心的HBV DNA低于正常值下限（LLN），则可入组。

HCV抗体阳性患者，如果研究中心的HCV RNA低于LLN，则可入组。

参与研究的携带者应根据情况接受抗病毒治疗，并在研究期间定期进行定量核酸检测。

活动性梅毒。

入组前4周内接受过任何形式的疫苗接种，或计划在研究期间接种疫苗。

既往异基因骨髓移植或实体器官移植。

对研究产品的任何成分有超敏或过敏反应史，包括但不限于mRNA疫苗、特瑞普利单抗或其制剂辅料。

同时使用禁止的合并用药，如全身性皮质类固醇或活疫苗，除非在入组前至少7天停用。

研究者判断可能损害患者安全、治疗依从性或研究完整性的任何其他情况。