Sécurité et tolérabilité d'un vaccin à ARNm codant des antigènes d'ARN circulaire spécifiques aux tumeurs en association avec un anticorps monoclonal anti-PD-1 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion :

Participation volontaire : Le patient accepte volontairement de participer à l'étude, signe un formulaire de consentement éclairé écrit (FCI), et est disposé et capable de respecter les exigences du protocole de l'étude.

Âge et sexe : Patients de sexe masculin ou féminin âgés de ≥18 ans.

Espérance de vie : Espérance de vie prévue de ≥3 mois.

Diagnostic : Tumeurs solides avancées métastatiques ou non résécables confirmées histologiquement ou cytologiquement, incluant mais non limité au cancer du pancréas, cancer du sein, cancer du poumon non à petites cellules, mélanome et cancer colorectal.

Disponibilité de tissu tumoral : Les patients doivent avoir un tissu tumoral frais adéquat obtenu par biopsie ou chirurgie avant le traitement, ou des échantillons de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) disponibles. L'expression de circFAM53B-219aa dans l'échantillon doit être confirmée par analyse RT-qPCR et/ou immunohistochimie.

Le génotypage HLA sera effectué en utilisant des échantillons de sang périphérique, en employant la technique de typage par séquençage basée sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR-SBT) combinée au séquençage de Sanger, avec attribution d'allèle référencée à la base de données IMGT/HLA, ou alternativement, en utilisant la PCR avec des sondes d'oligonucléotides spécifiques de séquence (SSO), des amorces spécifiques de séquence (SSP), ou des technologies de séquençage de nouvelle génération (NGS). Ensuite, les modèles prédictifs NetMHCpan et MHCflurry seront appliqués pour identifier les peptides dérivés de circFAM53B-39aa spécifiques de la tumeur qui se lient aux molécules HLA de classe I (HLA-A, -B et -C) et pour évaluer leur affinité de liaison. Les patients avec des génotypes HLA montrant une valeur de rang de liaison prédite <2 seront éligibles à l'inclusion.

Maladie mesurable : Au moins une lésion mesurable ou une lésion exclusivement osseuse telle que définie par RECIST v1.1 (voir Annexe 4 : Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides).

Traitement antérieur : Patients ayant échoué à un traitement standard, n'ayant pas de traitement standard disponible, ou ne pouvant tolérer les toxicités liées au traitement standard.

État général : État général ECOG 0-2.

Fonction organique adéquate comme défini ci-dessous :

1. Hématologie :

   • Numération des neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L ;
   • Numération plaquettaire (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L ;
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L.

2. Fonction hépatique :

   • AST, ALT et phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN ; bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN.

   Exceptions :

   • Patients avec des métastases hépatiques confirmées : AST et/ou ALT ≤ 5 × LSN ;
   • Patients avec des métastases hépatiques ou osseuses confirmées : phosphatase alcaline ≤ 5 × LSN ;
   • Patients avec un syndrome de Gilbert confirmé : bilirubine totale ≤ 3,0 mg/dL.
3. Fonction rénale : Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN.
4. Coagulation : TCA ≤ 1,5 × LSN, et INR ou TP ≤ 1,5 × LSN.
5. Fonction cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % par échocardiographie.
6. Fonction pulmonaire : VEMS₁ ≥ 60 %.

Contraception : Les patients fertiles qui ne sont pas stérilisés chirurgicalement doivent accepter d'utiliser au moins une méthode contraceptive médicalement approuvée (par exemple, dispositif intra-utérin, contraceptifs oraux ou préservatifs) pendant la période de traitement de l'étude et pendant 1 an après la fin de l'étude. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test d'hCG sérique négatif dans les 7 jours précédant l'injection cellulaire.

Récupération après traitement antérieur : Toutes les toxicités des traitements précédents doivent avoir résolu jusqu'au grade ≤1 selon CTCAE v5.0 ou avoir satisfait aux critères de laboratoire spécifiés par le protocole, sauf pour :

Neuropathie périphérique de grade 2, alopécie ou vitiligo ;

Hypothyroïdie contrôlée par un traitement hormonal substitutif ;

Diabète de type I bien contrôlé avec de l'insuline ;

Autres toxicités irréversibles jugées par l'investigateur comme peu susceptibles de s'aggraver avec la vaccination.

Critères d'exclusion :

Les participants répondant à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude :

Infection active nécessitant un traitement systémique.

Douleur associée à la tumeur non contrôlée, selon l'appréciation de l'investigateur. Les patients nécessitant une thérapie analgésique doivent être sous un régime stable de gestion de la douleur avant l'inclusion. Les lésions symptomatiques pouvant bénéficier d'une radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'entrée dans l'étude.

Maladie cardiaque sévère ou dysfonction cardiaque susceptible d'empêcher la tolérance au traitement, incluant mais non limité à : arythmies potentiellement mortelles ou bloc auriculo-ventriculaire de haut grade, angine instable, maladie valvulaire cardiaque cliniquement significative, preuve électrocardiographique d'infarctus du myocarde transmural, ou hypertension non contrôlée.

Radiothérapie, chimiothérapie ou hormonothérapie dans les 4 semaines précédant l'inclusion, ou participation actuelle à un autre essai clinique interventionnel.

Femmes enceintes ou allaitantes.

Maladie auto-immune active, antécédent de maladie auto-immune, ou conditions nécessitant une corticothérapie systémique ou un traitement immunosuppresseur (>10 mg/jour de prednisone ou équivalent).

Exceptions : un traitement hormonal substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou remplacement physiologique de corticostéroïdes pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire) est autorisé.

Antécédent d'immunodéficience congénitale ou acquise, y compris séropositivité VIH.

Infection tuberculeuse active dans l'année précédant l'inclusion, ou antécédent d'infection tuberculeuse active il y a plus d'un an qui n'a pas été correctement traitée.

Infection active par l'hépatite B ou C.

Les patients positifs pour l'AgHBs ou l'Ac anti-HBc peuvent être inclus si l'ADN du VHB est en dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) sur le site de l'étude.

Les patients positifs pour l'anticorps anti-VHC peuvent être inclus si l'ARN du VHC est en dessous de la LIN sur le site de l'étude.

Les porteurs participant à l'étude doivent recevoir un traitement antiviral approprié, avec des tests quantitatifs d'acides nucléiques périodiques pendant l'étude.

Syphilis active.

Vaccination sous quelque forme que ce soit dans les 4 semaines précédant l'inclusion, ou vaccination prévue pendant la période de l'étude.

Transplantation allogénique de moelle osseuse ou transplantation d'organe solide antérieure.

Antécédent d'hypersensibilité ou de réactions allergiques à l'un des composants des produits investigués, incluant mais non limité au vaccin à ARNm, toripalimab ou leurs excipients de formulation.

Utilisation concomitante de médicaments interdits, tels que les corticostéroïdes systémiques ou les vaccins vivants, sauf s'ils sont arrêtés au moins 7 jours avant l'inclusion.

Toute autre condition qui, selon le jugement de l'investigateur, peut compromettre la sécurité du patient, l'observance du traitement ou l'intégrité de l'étude.