Segurança e Tolerabilidade de uma Vacina de ARNm que Codifica Antigénios de ARN Circular Específicos de Tumor em Combinação com um Anticorpo Monoclonal Anti-PD-1 em Doentes com Tumores Sólidos Avançados

Critérios de Inclusão:

Participação voluntária: O paciente concorda voluntariamente em participar no estudo, assina um formulário de consentimento informado por escrito (ICF) e está disposto e apto a cumprir os requisitos do protocolo do estudo.

Idade e sexo: Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos.

Esperança de vida: Sobrevivência esperada de ≥3 meses.

Diagnóstico: Neoplasias malignas sólidas avançadas irressecáveis ou metastáticas confirmadas histológica ou citologicamente, incluindo, mas não limitadas a, cancro do pâncreas, cancro da mama, cancro do pulmão de não pequenas células, melanoma e cancro colorretal.

Disponibilidade de tecido tumoral: Os pacientes devem ter tecido tumoral fresco adequado obtido por biópsia ou cirurgia antes do tratamento, ou amostras de tecido incluído em parafina e fixado em formol (FFPE) disponíveis. A expressão de circFAM53B-219aa na amostra deve ser confirmada por análise RT-qPCR e/ou imuno-histoquímica.

A genotipagem de HLA será realizada utilizando amostras de sangue periférico, empregando tipagem baseada em sequência por reação em cadeia da polimerase (PCR-SBT) combinada com sequenciação de Sanger, com atribuição de alelos referenciada à base de dados IMGT/HLA, ou, alternativamente, utilizando PCR com sondas de oligonucleótidos de sequência específica (SSO), primers de sequência específica (SSP) ou tecnologias de sequenciação de próxima geração (NGS). Subsequentemente, os modelos preditivos NetMHCpan e MHCflurry serão aplicados para identificar péptidos derivados de circFAM53B-39aa específicos do tumor que se ligam a moléculas de HLA de classe I (HLA-A, -B e -C) e para avaliar a sua afinidade de ligação. Pacientes com genótipos de HLA mostrando um valor de classificação de ligação previsto <2 serão elegíveis para inscrição.

Doença mensurável: Pelo menos uma lesão mensurável ou lesão óssea exclusiva, conforme definido pelo RECIST v1.1 (ver Anexo 4: Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos).

Terapia prévia: Pacientes que falharam a terapia padrão, não têm tratamento padrão disponível ou não toleram as toxicidades relacionadas com o tratamento padrão.

Estado de performance: Estado de performance ECOG 0-2.

Função orgânica adequada conforme definido abaixo:

1. Hematologia:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
   • Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L;
   • Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L.

2. Função hepática:

   • AST, ALT e fosfatase alcalina ≤ 2,5 × LSN; bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN.

   Exceções:

   • Pacientes com metástases hepáticas confirmadas: AST e/ou ALT ≤ 5 × LSN;
   • Pacientes com metástases hepáticas ou ósseas confirmadas: fosfatase alcalina ≤ 5 × LSN;
   • Pacientes com síndrome de Gilbert confirmada: bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dL.
3. Função renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN.
4. Coagulação: APTT ≤ 1,5 × LSN, e INR ou PT ≤ 1,5 × LSN.
5. Função cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50% por ecocardiografia.
6. Função pulmonar: FEV₁ ≥ 60%.

Contraceção: Pacientes férteis que não são esterilizados cirurgicamente devem concordar em usar pelo menos um método contracetivo medicamente aprovado (por exemplo, dispositivo intrauterino, contracetivos orais ou preservativos) durante o período de tratamento do estudo e durante 1 ano após a conclusão do estudo. Pacientes do sexo feminino com potencial de procriação devem ter um teste de hCG sérico negativo dentro de 7 dias antes da injeção de células.

Recuperação de terapia prévia: Quaisquer toxicidades de tratamentos anteriores devem ter sido resolvidas para Grau ≤1 da CTCAE v5.0 ou terem cumprido os critérios laboratoriais especificados no protocolo, exceto para:

Neuropatia periférica de grau 2, alopecia ou vitiligo;

Hipotireoidismo controlado com terapia de reposição hormonal;

Diabetes tipo I bem controlado com insulina;

Outras toxicidades irreversíveis consideradas pelo investigador improváveis de piorar com a vacinação.

Critérios de Exclusão:

Participantes que preencham qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo:

Infeção ativa que requer terapia sistémica.

Dor associada ao tumor não controlada, conforme determinado pelo investigador. Pacientes que requerem terapia analgésica devem estar num regime de controlo da dor estável antes da inscrição. Lesões sintomáticas passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da entrada no estudo.

Doença cardíaca grave ou disfunção cardíaca que se espera impedir a tolerância ao tratamento, incluindo, mas não limitada a: arritmias potencialmente fatais ou bloqueio auriculoventricular de alto grau, angina instável, doença valvular cardíaca clinicamente significativa, evidência eletrocardiográfica de enfarte do miocárdio transmural ou hipertensão não controlada.

Recebimento de radioterapia, quimioterapia ou terapia endócrina dentro de 4 semanas antes da inscrição, ou participação atual em outro ensaio clínico intervencionista.

Mulheres grávidas ou a amamentar.

Doença autoimune ativa, historial de doença autoimune ou condições que requeiram corticosteroides sistémicos ou terapia imunossupressora (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente).

Exceções: terapia de reposição hormonal (por exemplo, tiroxina, insulina ou reposição de corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) é permitida.

Historial de imunodeficiência congénita ou adquirida, incluindo seropositividade para VIH.

Infeção ativa por tuberculose (TB) dentro de 1 ano antes da inscrição, ou historial de infeção ativa por TB há mais de 1 ano que não foi adequadamente tratada.

Infeção ativa por hepatite B ou C.

Pacientes que são HBsAg ou HBcAb positivos podem ser inscritos se o ADN do VHB estiver abaixo do limite inferior do normal (LLN) no local do estudo.

Pacientes que são anticorpos do VHC positivos podem ser inscritos se o ARN do VHC estiver abaixo do LLN no local do estudo.

Portadores que participam no estudo devem receber terapia antiviral conforme apropriado, com teste quantitativo de ácidos nucleicos periódico durante o estudo.

Sífilis ativa.

Recebimento de qualquer forma de vacinação dentro de 4 semanas antes da inscrição, ou vacinação planeada durante o período do estudo.

Transplante alogénico de medula óssea prévio ou transplante de órgão sólido.

Historial de reações de hipersensibilidade ou alérgicas a qualquer componente dos produtos em investigação, incluindo, mas não limitado a, a vacina de mRNA, toripalimab ou os seus excipientes de formulação.

Uso concomitante de medicamentos concomitantes proibidos, como corticosteroides sistémicos ou vacinas vivas, a menos que descontinuados pelo menos 7 dias antes da inscrição.

Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente, a adesão ao tratamento ou a integridade do estudo.