Turvallisuus ja siedettävyys mRNA-rokotteelle, joka koodaa kasvaimen spesifisiä kiertävää RNA-antigeenejä yhdessä anti-PD-1-monoklonaalisen vasta-aineen kanssa etenevien kiinteiden kasvainten potilailla

Sisällytyskriteerit:

Vapaaehtoinen osallistuminen: Potilas suostuu vapaaehtoisesti osallistumaan tutkimukseen, allekirjoittaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen (ICF) ja on halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimusprotokollan vaatimuksia.

Ikä ja sukupuoli: Mies- tai naispotilaat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita.

Elinaika: Odotettu elinaika vähintään 3 kuukautta.

Diagnoosi: Histologisesti tai sytologisesti varmistetut leikkaamattomat tai etäpesäkkeisiin levinneet edenneet kiinteät syöpämuodot, mukaan lukien muun muassa haimasyöpä, rintasyöpä, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, melanoma ja paksu- ja peräsuolisyöpä.

Kasvainkudoksen saatavuus: Potilailla on oltava riittävästi tuoretta kasvainkudosta, joka on saatu biopsian tai leikkauksen kautta ennen hoitoa, tai saatavilla olevia formaldehydillä kiinteistettyjä parafiinivahamalleja (FFPE). circFAM53B-219aa:n ilmentyminen näytteessä on varmistettava RT-qPCR-analyysillä ja/tai immunohistokemialla.

HLA-genotyypitys suoritetaan käyttämällä perifeerisiä verinäytteitä polymeraasiketjureaktio-sekvenssipohjaisella tyypityksellä (PCR-SBT) yhdistettynä Sanger-sekvensointiin, jossa allelien määrittely viittaa IMGT/HLA-tietokantaan, tai vaihtoehtoisesti PCR:llä sekvenssispesifisillä oligonukleotidien (SSO) probeilla, sekvenssispesifisillä alukkeilla (SSP) tai uuden sukupolven sekvensointi (NGS) -tekniikoilla. Tämän jälkeen NetMHCpan- ja MHCflurry-ennustemalleja käytetään tunnistamaan kasvainspesifisiä circFAM53B-39aa-peräisiä peptidejä, jotka sitoutuvat HLA-luokan I molekyyleihin (HLA-A, -B ja -C) ja arvioimaan niiden sitoutumisaffiniteettia. Potilaat, joiden HLA-genotyypeissä on ennustettu sitoutumisarvosana <2, ovat kelvollisia osallistumaan.

Mitattuva sairaus: Vähintään yksi RECIST v1.1:n määrittelemä mitattava leesio tai pelkästään luussa oleva leesio (katso Liite 4: Vaste-arviointikriteerit kiinteissä kasvaimissa).

Aikaisempi hoito: Potilaat, joilla standardihoito on epäonnistunut, joilla ei ole saatavilla standardihoidon vaihtoehtoa tai jotka eivät kestä standardihoidon aiheuttamia myrkytyksiä.

Suorituskyky: ECOG-suorituskykytila 0–2.

Riittävä elin toiminta alla määriteltynä:

1. Hematologia:

   • Neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l;
   • Trombosyyttien määrä (PLT) ≥ 75 × 10⁹/l;
   • Hemoglobiini (Hb) ≥ 90 g/l.

2. Maksatoiminta:

   • AST, ALT ja alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 × ULN; kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × ULN.

   Poikkeukset:

   • Potilaat, joilla on varmistetut maksan etäpesäkkeet: AST ja/tai ALT ≤ 5 × ULN;
   • Potilaat, joilla on varmistetut maksan tai luun etäpesäkkeet: alkalinen fosfataasi ≤ 5 × ULN;
   • Potilaat, joilla on varmistettu Gilbertin oireyhtymä: kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 mg/dl.
3. Munuaistoiminta: Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN.
4. Veren hyytyminen: APTT ≤ 1,5 × ULN ja INR tai PT ≤ 1,5 × ULN.
5. Sydämen toiminta: Vasemman kammion poiskuljetusosuus (LVEF) ≥ 50 % ekokardiografialla.
6. Keuhkotoiminta: FEV₁ ≥ 60 %.

Ehkäisy: Hedelmälliset potilaat, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä, on suostuttava käyttämään vähintään yhtä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymenetelmää (esim. kohdun sisäinen laite, ehkäisypillerit tai kondomit) tutkimushoidon aikana ja 1 vuoden ajan tutkimuksen päätyttyä. Synnytysikäisillä naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin hCG-testi 7 päivän kuluessa solunsirusta.

Toipuminen aiemmasta hoidosta: Kaikkien aiempien hoitojen aiheuttamat myrkytykset on oltava palautuneet CTCAE v5.0 -asteikon 1. asteeseen tai täytettävä protokollassa määritellyt laboratoriokriteerit, lukuun ottamatta:

2. asteen perifeeristä neuropatiaa, kaljuuntumista tai vitiligoa;

Hormonikorvaushoidolla kontrolloitua kilpirauhasen vajaatoimintaa;

Hyvin insuliinilla kontrolloitua tyypin 1 diabetesa;

Muita tutkijan mukaan todennäköisesti ei pahenevia peruuttamattomia myrkytyksiä rokotuksen yhteydessä.

Poissulkemiskriteerit:

Tutkimukseen ei oteta osallistujia, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä:

Aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa.

Tutkijan määrittelemä hallitsematon kasvaimiin liittyvä kipu. Kipulääkitystä tarvitsevien potilaiden on oltaka vakaalla kivunhallinta-annostelulla ennen osallistumista. Oireilevat palliatiivisen sädehoidon soveltuvat leesiot on hoidettava ennen tutkimukseen osallistumista.

Vakava sydäntauti tai sydämen toiminnan häiriö, jonka odotetaan estävän hoidon sietämisen, mukaan lukien muun muassa: hengenvaaralliset rytmihäiriöt tai korkea-asteinen eteis-kammiokatkos, epävakaa rintakipu, kliinisesti merkittävä läppävika, elektrokardiografinen todiste transmuraalisesta sydäninfarktista tai hallitsematon verenpaine.

Sädehoitoa, kemoterapiaa tai hormonihoitoa 4 viikon kuluessa ennen osallistumista tai nykyinen osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen.

Raskaana olevat tai imettävät naiset.

Aktiivinen autoimmuunitauti, autoimmuunisairauden historia tai tilat, jotka vaativat systemaattista kortikosteroidi- tai immunosuppressiivihoidon (>10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa).

Poikkeukset: Hormonikorvaushoito (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaus lisä- tai aivolisäkkeen vajaatoiminnalle) on sallittua.

Synnynnäinen tai hankittu immunologisen puutoksen historia, mukaan lukien HIV-positiivisuus.

Aktiivinen tuberkuloosi (TB) -infektio 1 vuoden kuluessa ennen osallistumista tai aktiivisen TB-infektion historia yli 1 vuosi sitten, jota ei oltaa hoidettu riittävästi.

Aktiivinen hepatiitti B tai C -infektio.

HBsAg- tai HBcAb-positiiviset potilaat voidaan ottaa mukaan, jos HBV-DNA on alle laboratorion alarajan (LLN) tutkimuspaikalla.

HCV-vasta-aine-positiiviset potilaat voidaan ottaa mukaan, jos HCV-RNA on alle LLN:n tutkimuspaikalla.

Tutkimukseen osallistuvien kantajien tulee saada tarvittaessa antiviraalista hoitoa ja säännöllistä kvantitatiivista nukleiinihappotestaus tutkimuksen aikana.

Aktiivinen kuppa.

Minkä tahansa muun rokotuksen saanti 4 viikon kuluessa ennen osallistumista tai suunniteltu rokotus tutkimusjakson aikana.

Aikaisempi allogeeninen luuydinsiirto tai kiinteän elimen siirto.

Yliherkkyys- tai allergisreaktiohistoria minkään tutkittavan tuotteen ainesosaan, mukaan lukien muun muassa mRNA-rokote, toripalimabi tai niiden muotoiluun käytetyt apuaineet.

Kiellettyjen samanaikaisten lääkkeiden käyttö, kuten systemaattisten kortikosteroidien tai elävien rokotteiden, ellei niiden käyttö ole lopetettu vähintään 7 päivää ennen osallistumista.

Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan harkinnan mukaan saattaa vaarantaa potilasturvallisuuden, hoidon noudattamisen tai tutkimuksen eheyden.