Sicherheit und Verträglichkeit eines mRNA-Impfstoffs, der tumorspezifische zirkuläre RNA-Antigene kodiert, in Kombination mit einem Anti-PD-1 monoklonalen Antikörper bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Freiwillige Teilnahme: Der Patient stimmt freiwillig zur Teilnahme an der Studie zu, unterzeichnet eine schriftliche Einwilligungserklärung (ICF) und ist bereit und in der Lage, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten.

Alter und Geschlecht: Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥18 Jahren.

Lebenserwartung: Erwartete Überlebenszeit von ≥3 Monaten.

Diagnose: Histologisch oder zytologisch bestätigte nicht resektable oder metastasierte fortgeschrittene solide Malignome, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bauchspeicheldrüsenkrebs, Brustkrebs, nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, Melanom und kolorektalen Karzinom.

Verfügbarkeit von Tumorgewebe: Patienten müssen über ausreichend frisches Tumorgewebe verfügen, das vor der Behandlung durch Biopsie oder Operation gewonnen wurde, oder verfügbare formalinfixierte Paraffin-eingebettete (FFPE) Proben. Die Expression von circFAM53B-219aa in der Probe muss durch RT-qPCR-Analyse und/oder Immunhistochemie bestätigt werden.

HLA-Genotypisierung wird unter Verwendung von peripheren Blutproben durchgeführt, wobei Polymerase-Kettenreaktion-Sequenz-basierte Typisierung (PCR-SBT) in Kombination mit Sanger-Sequenzierung angewendet wird, mit Allelzuweisung bezogen auf die IMGT/HLA-Datenbank, oder alternativ unter Verwendung von PCR mit sequenzspezifischen Oligonukleotid-(SSO)-Sonden, sequenzspezifischen Primern (SSP) oder Next-Generation-Sequencing-(NGS)-Technologien. Anschließend werden NetMHCpan- und MHCflurry-Vorhersagemodelle angewendet, um tumorspezifische circFAM53B-39aa-abgeleitete Peptide zu identifizieren, die an HLA-Klasse-I-Moleküle (HLA-A, -B und -C) binden, und deren Bindungsaffinität zu bewerten. Patienten mit HLA-Genotypen, die einen vorhergesagten Bindungsrangwert <2 aufweisen, sind für die Einschreibung geeignet.

Messbare Erkrankung: Mindestens eine messbare Läsion oder ausschließlich Knochenläsion, wie durch RECIST v1.1 definiert (siehe Anhang 4: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).

Vorherige Therapie: Patienten, bei denen eine Standardtherapie versagt hat, keine verfügbare Standardbehandlung besteht oder die Standardbehandlungsbedingte Toxizitäten nicht tolerieren können.

Leistungsstatus: ECOG-Leistungsstatus 0-2.

Ausreichende Organfunktion wie nachstehend definiert:

1. Hämatologie:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
   • Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L;
   • Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L.

2. Leberfunktion:

   • AST, ALT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN; Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN.

   Ausnahmen:

   • Patienten mit bestätigten Lebermetastasen: AST und/oder ALT ≤ 5 × ULN;
   • Patienten mit bestätigten Leber- oder Knochenmetastasen: alkalische Phosphatase ≤ 5 × ULN;
   • Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom: Gesamtbilirubin ≤ 3,0 mg/dL.
3. Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN.
4. Gerinnung: APTT ≤ 1,5 × ULN und INR oder PT ≤ 1,5 × ULN.
5. Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % mittels Echokardiographie.
6. Lungenfunktion: FEV₁ ≥ 60 %.

Kontrazeption: Fruchtbare Patienten, die nicht chirurgisch steril sind, müssen während der Studienbehandlungsphase und für 1 Jahr nach Studienabschluss der Verwendung mindestens einer medizinisch zugelassenen Verhütungsmethode (z.B. Intrauterinpessar, orale Kontrazeptiva oder Kondome) zustimmen. Weibliche Patienten mit Kinderwunschpotential müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Zellinjektion einen negativen Serum-hCG-Test aufweisen.

Erholung von vorheriger Therapie: Alle Toxizitäten aus vorherigen Behandlungen müssen auf CTCAE v5.0 Grad ≤1 abgeklungen sein oder die protokollspezifischen Labor kriterien erfüllen, außer:

Grad-2-Periphere Neuropathie, Alopezie oder Vitiligo;

Hypothyreose, die mit Hormonersatztherapie kontrolliert wird;

Typ-I-Diabetes, der gut mit Insulin kontrolliert wird;

Andere irreversible Toxizitäten, die nach Einschätzung des Prüfers sich durch die Impfung voraussichtlich nicht verschlimmern.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.

Unkontrollierter tumorassoziierter Schmerz, wie vom Prüfer bestimmt. Patienten, die eine analgetische Therapie benötigen, müssen vor der Einschreibung unter einem stabilen Schmerzmanagementregime stehen. Symptomatische Läsionen, die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor Studieneintritt behandelt werden.

Schwere Herzerkrankung oder Herzfunktionsstörung, von der erwartet wird, dass sie die Toleranz gegenüber der Behandlung ausschließt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: lebensbedrohliche Arrhythmien oder hochgradiger atrioventrikulärer Block, instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Klappenerkrankung, elektrokardiographischer Nachweis eines transmuralen Myokardinfarkts oder unkontrollierte Hypertonie.

Erhalt von Strahlentherapie, Chemotherapie oder endokriner Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder aktuelle Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie.

Schwangere oder stillende Frauen.

Aktive Autoimmunerkrankung, eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen oder Zustände, die systemische Kortikosteroide oder immunsuppressive Therapie erfordern (>10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent).

Ausnahmen: Hormonersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) ist erlaubt.

Vorgeschichte von angeborener oder erworbener Immunschwäche, einschließlich HIV-Seropositivität.

Aktive Tuberkulose-(TB)-Infektion innerhalb von 1 Jahr vor der Einschreibung oder eine Vorgeschichte von aktiver TB-Infektion vor mehr als 1 Jahr, die nicht angemessen behandelt wurde.

Aktive Hepatitis B oder C Infektion.

Patienten, die HBsAg- oder HBcAb-positiv sind, können eingeschlossen werden, wenn die HBV-DNA unterhalb der unteren Normgrenze (LLN) am Studienort liegt.

Patienten, die HCV-Antikörper-positiv sind, können eingeschlossen werden, wenn die HCV-RNA unterhalb der LLN am Studienort liegt.

Träger, die an der Studie teilnehmen, sollten je nach Bedarf eine antivirale Therapie erhalten, mit periodischer quantitativer Nukleinsäuretests während der Studie.

Aktive Syphilis.

Erhalt irgendeiner Form von Impfung innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder geplante Impfung während des Studienzeitraums.

Frühere allogene Knochenmarktransplantation oder solide Organtransplantation.

Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder allergischen Reaktionen auf irgendeine Komponente der Untersuchungsprodukte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf den mRNA-Impfstoff, Toripalimab oder deren Formulierungshilfsstoffe.

Gleichzeitige Anwendung von verbotenen Begleitmedikamenten, wie systemische Kortikosteroide oder Lebendimpfstoffe, es sei denn, sie wurden mindestens 7 Tage vor der Einschreibung abgesetzt.

Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Patientensicherheit, die Therapietreue oder die Studienintegrität beeinträchtigen könnte.