Säkerhet och tolerabilitet av ett mRNA-vaccin som kodar för tumorspecifika cirkulära RNA-antigener i kombination med anti-PD-1 monoklonalt antikropp hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

Frivilligt deltagande: Patienten samtycker frivilligt till att delta i studien, undertecknar ett skriftligt informerat samtycke (ICF) och är villig och kapabel att följa studieprotokollets krav.

Ålder och kön: Manliga eller kvinnliga patienter i åldern ≥18 år.

Livsförväntan: Förväntad överlevnad på ≥3 månader.

Diagnos: Histologiskt eller cytologiskt bekräftade oresekerbara eller metastaserade avancerade solida maligniteter, inklusive men inte begränsat till pankreascancer, bröstcancer, icke-småcellig lungcancer, melanom och kolorektalcancer.

Tillgång till tumörvävnad: Patienter måste ha tillräckligt med färsk tumörvävnad erhållen via biopsi eller kirurgi före behandling, eller tillgängliga formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) prover. Uttrycket av circFAM53B-219aa i provet måste bekräftas med RT-qPCR-analys och/eller immunhistokemi.

HLA-genotypning kommer att utföras med perifera blodprover, med hjälp av polymeraskedjereaktion-sekvensbaserad typning (PCR-SBT) kombinerad med Sanger-sekvensering, med alleltilldelning refererad till IMGT/HLA-databasen, eller alternativt med PCR med sekvensspecifika oligonukleotid (SSO) prober, sekvensspecifika primrar (SSP), eller nästa generations sekvensering (NGS) teknologier. Därefter kommer NetMHCpan- och MHCflurry-prediktiva modeller att tillämpas för att identifiera tumorspecifika circFAM53B-39aa-härledna peptider som binder till HLA-klass I-molekyler (HLA-A, -B och -C) och för att utvärdera deras bindningsaffinitet. Patienter med HLA-genotyper som visar ett predikterat bindningsrankvärde <2 kommer att vara berättigade till inkludering.

Mätbar sjukdom: Minst en mätbar lesion eller enbart benlesion enligt definitionen av RECIST v1.1 (se Bilaga 4: Svarsutvärderingskriterier i solida tumörer).

Tidigare terapi: Patienter som har misslyckats med standardterapi, inte har tillgänglig standardbehandling, eller inte tål standardbehandlingsrelaterade toxiciteter.

Prestandastatus: ECOG-prestandastatus 0-2.

Tillräcklig organfunktion enligt definitionen nedan:

1. Hematologi:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
   • Trombocyttal (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L;
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L.

2. Leverfunktion:

   • AST, ALT och alkalisk fosfatas ≤ 2,5 × ULN; totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN.

   Undantag:

   • Patienter med bekräftade levermetastaser: AST och/eller ALT ≤ 5 × ULN;
   • Patienter med bekräftade lever- eller benmetastaser: alkalisk fosfatas ≤ 5 × ULN;
   • Patienter med bekräftad Gilberts syndrom: totalt bilirubin ≤ 3,0 mg/dL.
3. Njurfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN.
4. Koagulation: APTT ≤ 1,5 × ULN, och INR eller PT ≤ 1,5 × ULN.
5. Hjärtfunktion: Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 50% enligt ekokardiografi.
6. Lungfunktion: FEV₁ ≥ 60%.

Prevention: Fertila patienter som inte är kirurgiskt sterila måste samtycka till att använda minst en medicinskt godkänd preventivmetod (t.ex. spiral, p-piller eller kondomer) under studiebehandlingsperioden och i 1 år efter studieavslut. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum-hCG-test inom 7 dagar före cellinjektion.

Återhämtning från tidigare terapi: Alla toxiciteter från tidigare behandlingar måste ha återgått till CTCAE v5.0 Grad ≤1 eller uppfyllt protokoll-specifierade laboratoriekriterier, förutom:

Grad 2 perifer neuropati, håravfall eller vitiligo;

Hypotyreos kontrollerad med hormonersättningsterapi;

Typ 1-diabetes välkontrollerad med insulin;

Andra irreversibla toxiciteter som bedöms av undersökaren vara osannolika att förvärras med vaccination.

Exklusionskriterier:

Deltagare som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från studien:

Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.

Okontrollerad tumörassocierad smärta, enligt bedömning av undersökaren. Patienter som kräver smärtlindringsterapi måste vara på ett stabilt smärtbehandlingsschema före inkludering. Symptomatiska lesioner som är lämpade för palliativ strålbehandling bör behandlas före studieinträde.

Svår hjärtsjukdom eller hjärtdysfunktion som förväntas utesluta tolerans för behandling, inklusive men inte begränsat till: livshotande arytmier eller höggradigt atrioventrikulärt block, instabil angina, kliniskt signifikant klaffhjärtsjukdom, elektrokardiografiska tecken på transmural myokardinfarkt, eller okontrollerad hypertoni.

Mottagning av strålbehandling, kemoterapi eller endokrin terapi inom 4 veckor före inkludering, eller nuvarande deltagande i en annan interventionsstudie.

Gravida eller ammande kvinnor.

Aktiv autoimmunsjukdom, en historia av autoimmunsjukdom, eller tillstånd som kräver systemiska kortikosteroider eller immunosuppressiv terapi (>10 mg/dag prednison eller ekvivalent).

Undantag: hormonersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättning för binjure- eller hypofysinsufficiens) är tillåten.

Historia av medfödd eller förvärvad immunbrist, inklusive HIV-seropositivitet.

Aktiv tuberkulos (TB)-infektion inom 1 år före inkludering, eller en historia av aktiv TB-infektion för mer än 1 år sedan som inte adekvat behandlats.

Aktiv hepatit B eller C-infektion.

Patienter som är HBsAg- eller HBcAb-positiva kan inkluderas om HBV-DNA är under nedre normalgräns (LLN) på studieorten.

Patienter som är HCV-antikroppspositiva kan inkluderas om HCV-RNA är under LLN på studieorten.

Bärare som deltar i studien bör få antiviral terapi efter behov, med periodisk kvantitativ nukleinsyratestning under studien.

Aktiv syfilis.

Mottagning av någon form av vaccination inom 4 veckor före inkludering, eller planerad vaccination under studieperioden.

Tidigare allogen benmärgstransplantation eller transplantation av solida organ.

Historia av överkänslighet eller allergiska reaktioner mot någon komponent i de undersökta produkterna, inklusive men inte begränsat till mRNA-vaccinet, toripalimab eller deras formuleringsexcipienter.

Samtidig användning av förbjudna läkemedel, såsom systemiska kortikosteroider eller levande vacciner, om de inte avbrutits minst 7 dagar före inkludering.

Något annat tillstånd som, enligt undersökarens bedömning, kan äventyra patientsäkerhet, behandlingsföljsamhet eller studieintegritet.