Безопасность и переносимость мРНК-вакцины, кодирующей опухолеспецифические циркулярные РНК-антигены, в комбинации с моноклональными антителами против PD-1 у пациентов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

Добровольное участие: Пациент добровольно соглашается участвовать в исследовании, подписывает письменную форму информированного согласия (ИС) и готов и способен соблюдать требования протокола исследования.

Возраст и пол: Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет.

Ожидаемая продолжительность жизни: Ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев.

Диагноз: Гистологически или цитологически подтвержденные нерезектабельные или метастатические распространенные солидные злокачественные новообразования, включая, но не ограничиваясь, раком поджелудочной железы, раком молочной железы, немелкоклеточным раком легкого, меланомой и колоректальным раком.

Наличие опухолевой ткани: Пациенты должны иметь адекватную свежую опухолевую ткань, полученную с помощью биопсии или операции до лечения, или доступные образцы, залитые в парафин и фиксированные формалином (ФФП). Экспрессия circFAM53B-219aa в образце должна быть подтверждена анализом RT-qPCR и/или иммуногистохимией.

Генотипирование HLA будет выполнено с использованием образцов периферической крови, применяя полимеразную цепную реакцию с типированием на основе секвенирования (ПЦР-СОТ) в сочетании с секвенированием по Сэнгеру, с присвоением аллелей с ссылкой на базу данных IMGT/HLA, или альтернативно, с использованием ПЦР с зондами специфичных последовательностей олигонуклеотидов (ССО), праймерами специфичных последовательностей (ССП) или технологиями секвенирования следующего поколения (ССП). Впоследствии, прогностические модели NetMHCpan и MHCflurry будут применены для идентификации опухолеспецифических пептидов, производных от circFAM53B-39aa, которые связываются с молекулами HLA класса I (HLA-A, -B и -C), и для оценки их аффинности связывания. Пациенты с генотипами HLA, показывающими прогнозируемое значение ранга связывания <2, будут иметь право на включение.

Измеримое заболевание: По крайней мере одно измеримое поражение или поражение только костей, как определено RECIST v1.1 (см. Приложение 4: Критерии оценки ответа при солидных опухолях).

Предыдущая терапия: Пациенты, у которых стандартная терапия не дала результата, не имеют доступного стандартного лечения или не могут переносить токсичности, связанные со стандартным лечением.

Статус активности: Статус активности по шкале ECOG 0-2.

Адекватная функция органов, как определено ниже:

1. Гематология:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л;
   • Количество тромбоцитов (ТР) ≥ 75 × 10⁹/л;
   • Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л.

2. Печеночная функция:

   • АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 × ВГН; общий билирубин (ОБ) ≤ 1,5 × ВГН.

   Исключения:

   • Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и/или АЛТ ≤ 5 × ВГН;
   • Пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: щелочная фосфатаза ≤ 5 × ВГН;
   • Пациенты с подтвержденным синдромом Жильбера: общий билирубин ≤ 3,0 мг/дл.
3. Почечная функция: Сывороточный креатинин ≤ 1,5 × ВГН.
4. Коагуляция: АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН, и МНО или ПВ ≤ 1,5 × ВГН.
5. Сердечная функция: Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по данным эхокардиографии.
6. Легочная функция: ОФВ₁ ≥ 60%.

Контрацепция: Фертильные пациенты, не подвергшиеся хирургической стерилизации, должны согласиться использовать по крайней мере один медикаментозно одобренный метод контрацепции (например, внутриматочная спираль, оральные контрацептивы или презервативы) в период лечения в исследовании и в течение 1 года после завершения исследования. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на сывороточный ХГЧ в течение 7 дней до инъекции клеток.

Восстановление после предыдущей терапии: Любые токсичности от предыдущих методов лечения должны были разрешиться до степени ≤1 по CTCAE v5.0 или соответствовать лабораторным критериям, указанным в протоколе, за исключением: Периферической нейропатии 2 степени, алопеции или витилиго; Гипотиреоза, контролируемого заместительной гормональной терапией; Сахарного диабета 1 типа, хорошо контролируемого инсулином; Других необратимых токсичностей, которые, по мнению исследователя, вряд ли усугубятся при вакцинации.

Критерии исключения:

Участники, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из исследования:

Активная инфекция, требующая системной терапии.

Неконтролируемая боль, связанная с опухолью, по определению исследователя. Пациенты, требующие анальгетической терапии, должны быть на стабильном режиме управления болью до включения. Симптоматические поражения, поддающиеся паллиативной лучевой терапии, должны быть пролечены до вступления в исследование.

Тяжелое сердечное заболевание или сердечная дисфункция, которые, как ожидается, препятствуют переносимости лечения, включая, но не ограничиваясь: угрожающие жизни аритмии или атриовентрикулярная блокада высокой степени, нестабильная стенокардия, клинически значимое клапанное заболевание сердца, электрокардиографические признаки трансмурального инфаркта миокарда или неконтролируемая гипертензия.

Получение лучевой терапии, химиотерапии или эндокринной терапии в течение 4 недель до включения, или текущее участие в другом интервенционном клиническом исследовании.

Беременные или кормящие женщины.

Активное аутоиммунное заболевание, история аутоиммунного заболевания или состояния, требующие системных кортикостероидов или иммуносупрессивной терапии (>10 мг/день преднизона или эквивалента). Исключения: заместительная гормональная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая замена кортикостероидов при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) разрешена.

История врожденного или приобретенного иммунодефицита, включая серопозитивность к ВИЧ.

Активная инфекция туберкулеза (ТБ) в течение 1 года до включения, или история активной инфекции ТБ более 1 года назад, которая не была адекватно пролечена.

Активная инфекция гепатита B или C. Пациенты, положительные по HBsAg или HBcAb, могут быть включены, если ДНК HBV ниже нижнего предела нормы (НПН) в исследовательском центре. Пациенты, положительные по антителам к HCV, могут быть включены, если РНК HCV ниже НПН в исследовательском центре. Носители, участвующие в исследовании, должны получать противовирусную терапию по показаниям, с периодическим количественным тестированием нуклеиновых кислот во время исследования.

Активный сифилис.

Получение любой формы вакцинации в течение 4 недель до включения, или запланированная вакцинация в период исследования.

Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация твердого органа.

История гиперчувствительности или аллергических реакций на любой компонент исследуемых продуктов, включая, но не ограничиваясь, мРНК-вакцину, торипалимб или их вспомогательные вещества в составе.

Сопутствующее использование запрещенных сопутствующих лекарств, таких как системные кортикостероиды или живые вакцины, если они не были отменены по крайней мере за 7 дней до включения.

Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента, соблюдение режима лечения или целостность исследования.