Sicurezza e Tollerabilità di un Vaccino mRNA che Codifica Antigeni di RNA Circolare Tumor-Specifico in Combinazione con Anticorpi Monoclonali Anti-PD-1 in Pazienti con Tumori Solidi Avanzati

Criteri di inclusione:

Partecipazione volontaria: Il paziente acconsente volontariamente a partecipare allo studio, firma un modulo di consenso informato scritto (ICF) ed è disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo dello studio.

Età e sesso: Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni.

Aspettativa di vita: Sopravvivenza prevista di ≥3 mesi.

Diagnosi: Tumori solidi avanzati non resecabili o metastatici confermati istologicamente o citologicamente, inclusi ma non limitati a cancro al pancreas, cancro al seno, carcinoma polmonare non a piccole cellule, melanoma e cancro colorettale.

Disponibilità di tessuto tumorale: I pazienti devono avere tessuto tumorale fresco adeguato ottenuto tramite biopsia o intervento chirurgico prima del trattamento, o campioni disponibili inclusi in paraffina fissati in formalina (FFPE). L'espressione di circFAM53B-219aa nel campione deve essere confermata mediante analisi RT-qPCR e/o immunoistochimica.

Il genotipaggio HLA verrà eseguito utilizzando campioni di sangue periferico, impiegando la tipizzazione basata sulla sequenza mediante reazione a catena della polimerasi (PCR-SBT) combinata con il sequenziamento di Sanger, con assegnazione degli alleli riferita al database IMGT/HLA, o alternativamente, utilizzando PCR con sonde oligonucleotidiche specifiche per sequenza (SSO), primer specifici per sequenza (SSP) o tecnologie di sequenziamento di nuova generazione (NGS). Successivamente, verranno applicati i modelli predittivi NetMHCpan e MHCflurry per identificare peptidi derivati da circFAM53B-39aa specifici del tumore che si legano alle molecole HLA di classe I (HLA-A, -B e -C) e per valutarne l'affinità di legame. I pazienti con genotipi HLA che mostrano un valore di rango di legame previsto <2 saranno idonei per l'arruolamento.

Malattia misurabile: Almeno una lesione misurabile o lesione solo ossea come definito da RECIST v1.1 (vedi Appendice 4: Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi).

Terapia precedente: Pazienti che hanno fallito la terapia standard, non hanno un trattamento standard disponibile o non tollerano le tossicità correlate al trattamento standard.

Stato di performance: Stato di performance ECOG 0-2.

Funzione d'organo adeguata come definito di seguito:

1. Ematologia:

   • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
   • Piastrine (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L;
   • Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L.

2. Funzione epatica:

   • AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × ULN; bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN.

   Eccezioni:

   • Pazienti con metastasi epatiche confermate: AST e/o ALT ≤ 5 × ULN;
   • Pazienti con metastasi epatiche o ossee confermate: fosfatasi alcalina ≤ 5 × ULN;
   • Pazienti con sindrome di Gilbert confermata: bilirubina totale ≤ 3,0 mg/dL.
3. Funzione renale: Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN.
4. Coagulazione: APTT ≤ 1,5 × ULN e INR o PT ≤ 1,5 × ULN.
5. Funzione cardiaca: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% mediante ecocardiografia.
6. Funzione polmonare: FEV₁ ≥ 60%.

Contraccezione: Pazienti fertili che non sono sterili chirurgicamente devono acconsentire a utilizzare almeno un metodo contraccettivo approvato medicalmente (ad esempio, dispositivo intrauterino, contraccettivi orali o preservativi) durante il periodo di trattamento dello studio e per 1 anno dopo il completamento dello studio. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test hCG sierico negativo entro 7 giorni prima dell'iniezione cellulare.

Recupero dalla terapia precedente: Eventuali tossicità dei trattamenti precedenti devono essersi risolte fino al grado CTCAE v5.0 ≤1 o devono soddisfare i criteri di laboratorio specificati dal protocollo, ad eccezione di: Neuropatia periferica di grado 2, alopecia o vitiligine; Ipotiroidismo controllato con terapia ormonale sostitutiva; Diabete di tipo I ben controllato con insulina; Altre tossicità irreversibili ritenute dallo sperimentatore improbabili che peggiorino con la vaccinazione.

Criteri di esclusione:

I partecipanti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

Infezione attiva che richiede terapia sistemica.

Dolore associato al tumore non controllato, come determinato dallo sperimentatore. I pazienti che richiedono terapia analgesica devono essere sottoposti a un regime di gestione del dolore stabile prima dell'arruolamento. Lesioni sintomatiche suscettibili di radioterapia palliativa dovrebbero essere trattate prima dell'ingresso nello studio.

Malattia cardiaca grave o disfunzione cardiaca che si prevede impedisca la tolleranza al trattamento, inclusi ma non limitati a: aritmie potenzialmente letali o blocco atrioventricolare di alto grado, angina instabile, malattia cardiaca valvolare clinicamente significativa, evidenza elettrocardiografica di infarto miocardico transmurale o ipertensione non controllata.

Ricezione di radioterapia, chemioterapia o terapia endocrina entro 4 settimane prima dell'arruolamento, o partecipazione attuale a un altro studio clinico interventistico.

Donne in gravidanza o in allattamento.

Malattia autoimmune attiva, una storia di malattia autoimmune o condizioni che richiedono corticosteroidi sistemici o terapia immunosoppressiva (>10 mg/giorno di prednisone o equivalente). Eccezioni: è consentita la terapia ormonale sostitutiva (ad esempio, tiroxina, insulina o sostituzione fisiologica di corticosteroidi per insufficienza surrenale o ipofisaria).

Storia di immunodeficienza congenita o acquisita, inclusa sieropositività per HIV.

Infezione da tubercolosi (TB) attiva entro 1 anno prima dell'arruolamento, o una storia di infezione da TB attiva più di 1 anno fa che non è stata adeguatamente trattata.

Infezione attiva da epatite B o C. I pazienti che sono HBsAg o HBcAb positivi possono essere arruolati se il DNA dell'HBV è al di sotto del limite inferiore del normale (LLN) presso il sito dello studio. I pazienti che sono anticorpi HCV positivi possono essere arruolati se l'RNA dell'HCV è al di sotto del LLN presso il sito dello studio. I portatori che partecipano allo studio dovrebbero ricevere una terapia antivirale appropriata, con test quantitativi periodici degli acidi nucleici durante lo studio.

Sifilide attiva.

Ricezione di qualsiasi forma di vaccinazione entro 4 settimane prima dell'arruolamento, o vaccinazione pianificata durante il periodo dello studio.

Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o trapianto di organo solido.

Storia di reazioni di ipersensibilità o allergiche a qualsiasi componente dei prodotti in sperimentazione, inclusi ma non limitati al vaccino mRNA, toripalimab o ai loro eccipienti di formulazione.

Uso concomitante di farmaci concomitanti vietati, come corticosteroidi sistemici o vaccini vivi, a meno che non siano stati interrotti almeno 7 giorni prima dell'arruolamento.

Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del paziente, l'adesione al trattamento o l'integrità dello studio.