Veiligheid en verdraagbaarheid van een mRNA-vaccin dat codeert voor tumorspecifieke circulaire RNA-antigenen in combinatie met een anti-PD-1 monoklonaal antilichaam bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Insluitingscriteria:

Vrijwillige deelname: De patiënt stemt vrijwillig in met deelname aan de studie, ondertekent een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) en is bereid en in staat om te voldoen aan de vereisten van het studieprotocol.

Leeftijd en geslacht: Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥18 jaar.

Levensverwachting: Verwachte overleving van ≥3 maanden.

Diagnose: Histologisch of cytologisch bevestigde onresectabele of gemetastaseerde gevorderde solide maligniteiten, waaronder maar niet beperkt tot pancreaskanker, borstkanker, niet-kleincellig longcarcinoom, melanoom en colorectale kanker.

Beschikbaarheid van tumormateriaal: Patiënten moeten voldoende vers tumormateriaal hebben verkregen via biopsie of chirurgie vóór behandeling, of beschikbare formaline-gefixeerde in paraffine ingebedde (FFPE) monsters hebben. De expressie van circFAM53B-219aa in het monster moet worden bevestigd door RT-qPCR-analyse en/of immunohistochemie.

HLA-genotypering zal worden uitgevoerd met behulp van perifere bloedmonsters, waarbij polymerase-kettingreactie-sequentiegebaseerde typering (PCR-SBT) gecombineerd met Sanger-sequencing wordt gebruikt, met alleltoewijzing verwezen naar de IMGT/HLA-database, of alternatief, met behulp van PCR met sequentiespecifieke oligonucleotide (SSO) probes, sequentiespecifieke primers (SSP) of next-generation sequencing (NGS) technologieën. Vervolgens zullen NetMHCpan- en MHCflurry-voorspellende modellen worden toegepast om tumorspecifieke circFAM53B-39aa-afgeleide peptiden te identificeren die binden aan HLA klasse I-moleculen (HLA-A, -B en -C) en om hun bindingsaffiniteit te evalueren. Patiënten met HLA-genotypen die een voorspelde bindingsrangwaarde <2 vertonen, komen in aanmerking voor inclusie.

Meetbare ziekte: Ten minste één meetbare laesie of alleen-botlaesie zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 (zie Bijlage 4: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).

Eerdere therapie: Patiënten bij wie standaardtherapie heeft gefaald, geen beschikbare standaardbehandeling hebben, of standaardbehandelingsgerelateerde toxiciteiten niet kunnen verdragen.

Performance status: ECOG-performance status 0-2.

Voldoende orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

1. Hematologie:

   • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
   • Bloedplaatjestelling (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L;
   • Hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/L.

2. Leverfunctie:

   • AST, ALT en alkalische fosfatase ≤ 2,5 × ULN; totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × ULN.

   Uitzonderingen:

   • Patiënten met bevestigde levermetastasen: AST en/of ALT ≤ 5 × ULN;
   • Patiënten met bevestigde lever- of botmetastasen: alkalische fosfatase ≤ 5 × ULN;
   • Patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert: totaal bilirubine ≤ 3,0 mg/dL.
3. Nierfunctie: Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN.
4. Stolling: APTT ≤ 1,5 × ULN, en INR of PT ≤ 1,5 × ULN.
5. Hartfunctie: Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% volgens echocardiografie.
6. Longfunctie: FEV₁ ≥ 60%.

Anticonceptie: Vruchtbare patiënten die niet chirurgisch steriel zijn, moeten instemmen met het gebruik van ten minste één medisch goedgekeurd anticonceptiemiddel (bijvoorbeeld spiraaltje, orale anticonceptiva of condooms) tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende 1 jaar na studievoltooiing. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum hCG-test hebben binnen 7 dagen vóór celinjectie.

Herstel van eerdere therapie: Eventuele toxiciteiten van eerdere behandelingen moeten zijn hersteld tot CTCAE v5.0 Graad ≤1 of moeten voldoen aan de protocolspecifieke laboratoriumcriteria, met uitzondering van:

Graad 2 perifere neuropathie, alopecia of vitiligo;

Hypothyreoïdie gecontroleerd met hormoonvervangende therapie;

Type I diabetes goed gecontroleerd met insuline;

Andere onomkeerbare toxiciteiten waarvan de onderzoeker oordeelt dat ze waarschijnlijk niet zullen verergeren door vaccinatie.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van de studie:

Actieve infectie die systemische therapie vereist.

Ongereguleerde tumorgerelateerde pijn, zoals bepaald door de onderzoeker. Patiënten die analgetische therapie nodig hebben, moeten vóór inclusie een stabiel pijnmanagementregime hebben. Symptomatische laesies die geschikt zijn voor palliatieve radiotherapie moeten vóór studie-intrede worden behandeld.

Ernstige hartaandoening of cardiale dysfunctie waarvan wordt verwacht dat deze tolerantie voor behandeling verhindert, waaronder maar niet beperkt tot: levensbedreigende aritmieën of hooggradig atrioventriculair blok, instabiele angina pectoris, klinisch significante klephartaandoening, elektrocardiografisch bewijs van transmuraal myocardinfarct, of ongecontroleerde hypertensie.

Ontvangst van radiotherapie, chemotherapie of endocriene therapie binnen 4 weken vóór inclusie, of huidige deelname aan een andere interventionele klinische studie.

Zwangere of zogende vrouwen.

Actieve auto-immuunziekte, een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, of aandoeningen die systemische corticosteroïden of immunosuppressieve therapie vereisen (>10 mg/dag prednison of equivalent).

Uitzonderingen: hormoonvervangende therapie (bijvoorbeeld thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroidvervanging voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) is toegestaan.

Voorgeschiedenis van congenitale of verworven immunodeficiëntie, inclusief HIV-seropositiviteit.

Actieve tuberculose (TB) infectie binnen 1 jaar vóór inclusie, of een voorgeschiedenis van actieve TB-infectie meer dan 1 jaar geleden die niet adequaat werd behandeld.

Actieve hepatitis B- of C-infectie.

Patiënten die HBsAg- of HBcAb-positief zijn, kunnen worden geïncludeerd als HBV-DNA onder de ondergrens van normaal (LLN) is op de studielocatie.

Patiënten die HCV-antilichaam-positief zijn, kunnen worden geïncludeerd als HCV-RNA onder de LLN is op de studielocatie.

Dragers die deelnemen aan de studie moeten indien nodig antivirale therapie krijgen, met periodieke kwantitatieve nucleïnezuurtesten tijdens de studie.

Actieve syfilis.

Ontvangst van enige vorm van vaccinatie binnen 4 weken vóór inclusie, of geplande vaccinatie tijdens de studieperiode.

Eerdere allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie.

Voorgeschiedenis van overgevoeligheid of allergische reacties op enig onderdeel van de onderzoeksproducten, waaronder maar niet beperkt tot het mRNA-vaccin, toripalimab, of hun formuleringhulpstoffen.

Gelijktijdig gebruik van verboden gelijktijdige medicatie, zoals systemische corticosteroïden of levende vaccins, tenzij ten minste 7 dagen vóór inclusie gestaakt.

Enige andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiëntveiligheid, therapietrouw of studie-integriteit in gevaar kan brengen.