Bezpečnost a snášenlivost mRNA vakcíny kódující nádorově specifické cirkulární RNA antigeny v kombinaci s anti-PD-1 monoklonální protilátkou u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

Dobrovolná účast: Pacient se dobrovolně souhlasí účastnit studie, podepíše písemný informovaný souhlas (ICF) a je ochoten a schopen dodržovat požadavky studijního protokolu.

Věk a pohlaví: Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥18 let.

Předpokládaná délka života: Očekávané přežití ≥3 měsíců.

Diagnóza: Histologicky nebo cytologicky potvrzené neoperovatelné nebo metastatické pokročilé solidní malignity, včetně, ale neomezující se na, karcinom pankreatu, karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, melanom a kolorektální karcinom.

Dostupnost nádorové tkáně: Pacienti musí mít dostatečnou čerstvou nádorovou tkáň získanou biopsií nebo chirurgickým zákrokem před léčbou, nebo dostupné vzorky fixované formalinem a zalité v parafínu (FFPE). Prokázání exprese circFAM53B-219aa ve vzorku musí být potvrzeno analýzou RT-qPCR a/nebo imunohistochemií.

Genotypování HLA bude provedeno pomocí vzorků periferní krve za použití polymerázové řetězové reakce s typizací na základě sekvence (PCR-SBT) kombinované s Sangerovým sekvenováním, s přiřazením alel odkazujícím na databázi IMGT/HLA, nebo alternativně pomocí PCR s oligonukleotidovými sondami specifickými pro sekvenci (SSO), primery specifickými pro sekvenci (SSP) nebo technologiemi sekvenování nové generace (NGS). Následně budou aplikovány prediktivní modely NetMHCpan a MHCflurry k identifikaci nádorově specifických peptidů odvozených od circFAM53B-39aa, které se vážou na molekuly HLA třídy I (HLA-A, -B a -C), a k vyhodnocení jejich vazebné afinity. Pacienti s genotypy HLA vykazujícími predikovanou hodnotu vazebného pořadí <2 budou způsobilí k zařazení.

Měřitelné onemocnění: Alespoň jedna měřitelná léze nebo pouze kostní léze definovaná dle RECIST v1.1 (viz Příloha 4: Kritéria pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů).

Předchozí léčba: Pacienti, u kterých selhala standardní léčba, nemají k dispozici standardní léčbu, nebo nemohou tolerovat toxicitu spojenou se standardní léčbou.

Výkonnostní stav: ECOG výkonnostní stav 0–2.

Dostatečná funkce orgánů definovaná níže:

1. Hematologie:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l;
   • Počet krevních destiček (PLT) ≥ 75 × 10⁹/l;
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l.

2. Jaterní funkce:

   • AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 × ULN; celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN.

   Výjimky:

   • Pacienti s potvrzenými jaterními metastázami: AST a/nebo ALT ≤ 5 × ULN;
   • Pacienti s potvrzenými jaterními nebo kostními metastázami: alkalická fosfatáza ≤ 5 × ULN;
   • Pacienti s potvrzeným Gilbertovým syndromem: celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl.
3. Funkce ledvin: Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN.
4. Koagulace: APTT ≤ 1,5 × ULN a INR nebo PT ≤ 1,5 × ULN.
5. Srdeční funkce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % stanovená echokardiografií.
6. Plicní funkce: FEV₁ ≥ 60 %.

Antikoncepce: Plodní pacienti, kteří nejsou chirurgicky sterilní, musí souhlasit s používáním alespoň jedné lékařsky schválené antikoncepční metody (např. nitroděložní tělísko, perorální antikoncepce nebo kondomy) během období studijní léčby a po dobu 1 roku po ukončení studie. Ženy v plodném věku musí mít negativní test na sérový hCG do 7 dnů před podáním buněk.

Zotavení z předchozí léčby: Jakékoli toxicity z předchozích léčeb musí být vyřešeny na stupeň CTCAE v5.0 ≤1 nebo splňovat laboratorní kritéria stanovená protokolem, s výjimkou:

Periferní neuropatie stupně 2, alopecie nebo vitiliga;

Hypotyreózy kontrolované hormonální substituční terapií;

Cukrovky 1. typu dobře kontrolované inzulínem;

Jiných ireverzibilních toxicit, které podle posouzení vyšetřovatele pravděpodobně nezhorší očkování.

Kritéria vyloučení:

Účastníci splňující kterékoliv z následujících kritérií budou ze studie vyloučeni:

Aktivní infekce vyžadující systémovou terapii.

Nekontrolovaná bolest spojená s nádorem, jak určil vyšetřovatel. Pacienti vyžadující analgetickou terapii musí být před zařazením na stabilním režimu léčby bolesti. Symptomatické léze vhodné pro paliativní radioterapii by měly být léčeny před vstupem do studie.

Těžké srdeční onemocnění nebo srdeční dysfunkce, u kterých se očekává, že znemožní toleranci léčby, včetně, ale neomezující se na: život ohrožující arytmie nebo vysoký stupeň atrioventrikulární blokády, nestabilní angina pectoris, klinicky významné chlopenní srdeční onemocnění, elektrokardiografický důkaz transmurálního infarktu myokardu nebo nekontrolovaná hypertenze.

Podstoupení radioterapie, chemoterapie nebo hormonální terapie do 4 týdnů před zařazením, nebo současná účast v jiné intervenční klinické studii.

Těhotné nebo kojící ženy.

Aktivní autoimunitní onemocnění, anamnéza autoimunitního onemocnění nebo stavy vyžadující systémové kortikosteroidy nebo imunosupresivní terapii (>10 mg/den prednizonu nebo ekvivalent).

Výjimky: je povolena hormonální substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická náhrada kortikosteroidů pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci).

Anamnéza vrozené nebo získané imunodeficience, včetně séropozitivity HIV.

Aktivní infekce tuberkulózou (TB) do 1 roku před zařazením, nebo anamnéza aktivní infekce TB před více než 1 rokem, která nebyla adekvátně léčena.

Aktivní infekce hepatitidou B nebo C.

Pacienti, kteří jsou HBsAg nebo HBcAb pozitivní, mohou být zařazeni, pokud je HBV DNA pod dolní mezí normy (LLN) na pracovišti studie.

Pacienti, kteří jsou protilátky proti HCV pozitivní, mohou být zařazeni, pokud je HCV RNA pod LLN na pracovišti studie.

Nosiči účastnící se studie by měli podle potřeby dostávat antivirovou terapii s pravidelným kvantitativním testováním nukleových kyselin během studie.

Aktivní syfilis.

Podstoupení jakéhokoli typu očkování do 4 týdnů před zařazením, nebo plánované očkování během studie.

Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace solidního orgánu.

Anamnéza přecitlivělosti nebo alergických reakcí na kteroukoli složku zkoumaných přípravků, včetně, ale neomezující se na, mRNA vakcínu, toripalimab nebo jejich pomocné látky ve formulaci.

Současné užívání zakázaných souběžných léků, jako jsou systémové kortikosteroidy nebo živé vakcíny, pokud nebyly vysazeny alespoň 7 dní před zařazením.

Jakýkoli jiný stav, který podle úsudku vyšetřovatele může ohrozit bezpečnost pacienta, dodržování léčby nebo integritu studie.