Sikkerhet og tolerabilitet av en mRNA-vaksine som koder for tumorspesifikke sirkulære RNA-antigener i kombinasjon med anti-PD-1-monoklonalt antistoff hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

Frivillig deltakelse: Pasienten samtykker frivillig til å delta i studien, signerer et skriftlig informert samtykkeskjema (ICF), og er villig og i stand til å følge studiens protokollkrav.

Alder og kjønn: Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen ≥18 år.

Forventet levealder: Forventet overlevelse på ≥3 måneder.

Diagnose: Histologisk eller cytologisk bekreftet ufjerntbar eller metastatisk avansert fast kreft, inkludert, men ikke begrenset til, bukspyttkjertelkreft, brystkreft, ikke-småcellet lungekreft, melanom og tykktarmskreft.

Tilgjengelighet av svulstvev: Pasienter må ha tilstrekkelig ferskt svulstvev innhentet via biopsi eller kirurgi før behandling, eller tilgjengelige formalinfiksert parafinninnstøpte (FFPE) prøver. Uttrykket av circFAM53B-219aa i prøven må bekreftes ved RT-qPCR-analyse og/eller immunhistokjemi.

HLA-genotypering vil bli utført ved bruk av perifere blodprøver, ved hjelp av polymerasekjedereaksjon-sekvensbasert typning (PCR-SBT) kombinert med Sanger-sekvensering, med alleltilordning referert til IMGT/HLA-databasen, eller alternativt ved bruk av PCR med sekvensspesifikke oligonukleotid (SSO) prober, sekvensspesifikke primere (SSP), eller neste-generasjons-sekvensering (NGS) teknologier. Deretter vil NetMHCpan- og MHCflurry-prediktive modeller bli brukt for å identifisere svulstspesifikke circFAM53B-39aa-avledede peptider som binder til HLA klasse I-molekyler (HLA-A, -B og -C) og for å evaluere deres bindingsaffinitet. Pasienter med HLA-genotyper som viser en predikert bindingsrangverdi <2 vil være kvalifisert for inkludering.

Målbar sykdom: Minst en målbar lesjon eller kun benlesjon som definert av RECIST v1.1 (se Vedlegg 4: Responsvurderingskriterier i faste svulster).

Tidligere behandling: Pasienter som har mislykkes med standardbehandling, ikke har tilgjengelig standardbehandling, eller ikke tåler standardbehandlingsrelaterte toksisiteter.

Ytelsesstatus: ECOG ytelsesstatus 0-2.

Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

1. Hematologi:

   • Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
   • Blodplateantall (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L;
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L.

2. Leverfunksjon:

   • AST, ALT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 × ULN; totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN.

   Unntak:

   • Pasienter med bekreftede levermetastaser: AST og/eller ALT ≤ 5 × ULN;
   • Pasienter med bekreftede lever- eller benmetastaser: alkalisk fosfatase ≤ 5 × ULN;
   • Pasienter med bekreftet Gilberts syndrom: totalt bilirubin ≤ 3,0 mg/dL.
3. Nyrefunksjon: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN.
4. Koagulering: APTT ≤ 1,5 × ULN, og INR eller PT ≤ 1,5 × ULN.
5. Hjertefunksjon: Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50% ved ekkokardiografi.
6. Lungefunksjon: FEV₁ ≥ 60%.

Prevensjon: Fruktbare pasienter som ikke er kirurgisk sterile må samtykke til å bruke minst en medisinsk godkjent prevensjonsmetode (f.eks. spiral, p-piller eller kondomer) under studiebehandlingsperioden og i 1 år etter studiens fullføring. Kvinnelige pasienter i fruktbar alder må ha en negativ serum hCG-test innen 7 dager før celleinjeksjon.

Bedring fra tidligere behandling: Eventuelle toksisiteter fra tidligere behandlinger må ha bedret seg til CTCAE v5.0 Grad ≤1 eller oppfylle protokollspesifiserte laboratoriekriterier, unntatt:

Grad 2 perifer nevropati, hårtap eller vitiligo;

Hypothyreose kontrollert med hormonerstattende terapi;

Type 1 diabetes godt kontrollert med insulin;

Andre irreversible toksisiteter som etter forskerens vurdering ikke sannsynligvis vil forverres med vaksinasjon.

Eksklusjonskriterier:

Deltakere som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studien:

Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling.

Ukontrollert svulstassosiert smerte, som fastslått av forskeren. Pasienter som krever smertestillende terapi må være på en stabil smertelindringsregime før inkludering. Symptomatiske lesjoner som kan behandles med palliativ stråleterapi bør behandles før studiestart.

Alvorlig hjerte- eller hjertesykdom forventet å hindre toleranse for behandling, inkludert, men ikke begrenset til: livstruende arytmier eller høygradig atrioventrikulær blokk, ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjerteklaffesykdom, elektrokardiografisk bevis for transmuralt hjerteinfarkt, eller ukontrollert hypertensjon.

Mottatt stråleterapi, kjemoterapi eller endokrin terapi innen 4 uker før inkludering, eller pågående deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie.

Gravide eller ammende kvinner.

Aktiv autoimmun sykdom, en historie med autoimmun sykdom, eller tilstander som krever systemiske kortikosteroider eller immunsuppressiv terapi (>10 mg/dag prednison eller ekvivalent). Unntak: hormonerstattende terapi (f.eks. tyroksin, insulin, eller fysiologisk kortikosteroidersattning for binyre- eller hypofysesvikt) er tillatt.

Historie med medfødt eller ervervet immundefekt, inkludert HIV-seropositivitet.

Aktiv tuberkulose (TB) infeksjon innen 1 år før inkludering, eller en historie med aktiv TB-infeksjon mer enn 1 år siden som ikke var tilstrekkelig behandlet.

Aktiv hepatitt B eller C infeksjon. Pasienter som er HBsAg- eller HBcAb-positive kan inkluderes hvis HBV-DNA er under nedre normalgrense (LLN) på studiestedet. Pasienter som er HCV-antistoff-positive kan inkluderes hvis HCV-RNA er under LLN på studiestedet. Bærere som deltar i studien bør motta antiviral terapi etter behov, med periodisk kvantitativ nukleinsyretesting under studien.

Aktiv syfilis.

Mottatt enhver form for vaksinasjon innen 4 uker før inkludering, eller planlagt vaksinasjon under studieperioden.

Tidligere allogen beinmargstransplantasjon eller transplantasjon av fast organ.

Historie med overfølsomhet eller allergiske reaksjoner mot noen komponent av de undersøkte produktene, inkludert, men ikke begrenset til, mRNA-vaksinen, toripalimab, eller deres formuleringstilsetningsstoffer.

Samtidig bruk av forbudte medisiner, som systemiske kortikosteroider eller levende vaksiner, med mindre de er avsluttet minst 7 dager før inkludering.

Enhver annen tilstand som, etter forskerens skjønn, kan true pasientsikkerhet, behandlingsoverholdelse eller studieintegritet.