Biztonság és tolerálhatóság egy tumor-specifikus körkörös RNS antigéneket kódoló mRNS vakcinának anti-PD-1 monoklonális antitesttel kombinálva haladó szilárd daganatokban szenvedő betegekben

Bevételi kritériumok:

Önkéntes részvétel: A beteg önkéntesen vállalja a vizsgálatban való részvételt, aláírja az írásbeli tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot (ICF), és hajlandó és képes betartani a vizsgálati protokoll követelményeit.

Életkor és nem: Férfi vagy női betegek, akik legalább 18 évesek.

Várható élettartam: Várhatóan legalább 3 hónapos túlélés.

Diagnózis: Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt, nem műthető vagy metastatikus előrehaladott szolid malignitások, ideértve de nem kizárólagosan hasnyálmirigyrákot, emlőrákot, nem kissejtes tüdőrákot, melanómát és vastagbél- és végbélrákot.

Tumorszövet rendelkezésre állása: A betegeknek rendelkezésre kell állnia megfelelő friss tumorszövetnek, amelyet biopsziával vagy műtéttel nyertek a kezelés előtt, vagy rendelkezésre álló formalinban rögzített, paraffinba ágyazott (FFPE) mintáknak. A circFAM53B-219aa expresszióját a mintában RT-qPCR analízissel és/vagy immunhisztokémiával kell igazolni.

HLA genotipizálást perifériás vér mintákon végeznek, polimeráz láncreakció-szekvencia alapú típusmeghatározást (PCR-SBT) alkalmazva Sanger szekvenálással kombinálva, az allél hozzárendelésre az IMGT/HLA adatbázisra hivatkozva, vagy alternatív módon PCR-t használva szekvenciaspecifikus oligonukleotid (SSO) próbákkal, szekvenciaspecifikus primerrel (SSP) vagy következő generációs szekvenálási (NGS) technológiákkal. Ezután NetMHCpan és MHCflurry prediktív modelleket alkalmaznak a HLA I. osztályú molekulákhoz (HLA-A, -B és -C) kötődő, tumor-specifikus circFAM53B-39aa származtatott peptidék azonosítására és kötési affinitásuk értékelésére. Azok a betegek jogosultak a bevonásra, akiknél az HLA genotípus prediktív kötési rang értéke <2.

Mérhető betegség: Legalább egy mérhető áttét vagy csak csontáttét a RECIST v1.1 szerint (lásd 4. függelék: Szolid tumorok válaszértékelési kritériumai).

Korábbi terápia: Betegek, akiknél a standard terápia sikertelen volt, nincs elérhető standard kezelés, vagy nem tolerálják a standard kezeléssel kapcsolatos toxicitásokat.

Teljesítményi állapot: ECOG teljesítményi állapot 0-2.

Megfelelő szervfunkció az alábbiak szerint:

1. Hematológia:

   • Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
   • Vérlemezke szám (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L;
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L.

2. Májfunkció:

   • AST, ALT és alkalikus foszfatáz ≤ 2,5 × ULN; összes bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN.

   Kivételek:

   • Igazolt májáttéttel rendelkező betegek: AST és/vagy ALT ≤ 5 × ULN;
   • Igazolt máj- vagy csontáttéttel rendelkező betegek: alkalikus foszfatáz ≤ 5 × ULN;
   • Igazolt Gilbert-szindrómával rendelkező betegek: összes bilirubin ≤ 3,0 mg/dL.
3. Vesefunkció: Szerum kreatinin ≤ 1,5 × ULN.
4. Véralvadás: APTT ≤ 1,5 × ULN, és INR vagy PT ≤ 1,5 × ULN.
5. Szívfunkció: Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50% echokardiográfiával.
6. Tüdőfunkció: FEV₁ ≥ 60%.

Fogamzásgátlás: A termékeny betegek, akik nem sebészen sterilizáltak, egyet kell hogy értsenek legalább egy orvosilag jóváhagyott fogamzásgátló módszer (pl. méhen belüli eszköz, orális fogamzásgátlók vagy óvszer) használatára a vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgálat befejezése után 1 évig. A gyermekvállalásra képes női betegeknek negatív szerum hCG tesztet kell mutatniuk a sejtinjekció előtt 7 napon belül.

Felépülés korábbi terápiából: Az előző kezelésekből származó minden toxicitásnak fel kell oldódnia CTCAE v5.0 1. fokozatúra vagy meg kell felelnie a protokoll által meghatározott laboratóriumi kritériumoknak, kivéve: 2. fokozatú perifériás neuropátiát, hajhullást vagy vitiligót; hormonpótló terápiával kontrollált hypotyreosis-t; inzulinnel jól kontrollált 1-es típusú cukorbetegséget; egyéb irreverzibilis toxicitásokat, amelyeket a vizsgáló véleménye szerint nem valószínű, hogy romlanának az oltással.

Kizárási kritériumok:

A vizsgálatból kizárásra kerülnek azok a résztvevők, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének:

Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.

Kontrollálatlan tumorral összefüggő fájdalom a vizsgáló megítélése szerint. A fájdalomcsillapító terápiát igénylő betegeknek stabil fájdalomkezelési rendszerben kell lenniük a bevonás előtt. A palliatív sugárterápiára alkalmas tünetes áttéteket a vizsgálat megkezdése előtt kezelni kell.

Súlyos szívbetegség vagy szívfunkció-romlás, amely várhatóan megakadályozza a kezelés tolerálását, ideértve de nem kizárólagosan: életveszélyes aritmiákat vagy magas fokú pitvar-kamrai blokkot, instabil angina pectorist, klinikailag jelentős billentyűszívbetegséget, elektrokardiográfiás bizonyítékot transzmurális myocardialis infarctusra vagy kontrollálatlan hypertoniát.

Sugárterápia, kemoterápia vagy endokrin terápia beadása a bevonás előtt 4 héten belül, vagy jelenlegi részvétel egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban.

Terhes vagy szoptató nők.

Aktív autoimmun betegség, autoimmun betegség előzménye, vagy olyan állapotok, amelyek szisztémás kortikoszteroidot vagy immunszuppresszív terápiát igényelnek (>10 mg/nap prednizon vagy ekvivalens). Kivételek: megengedett a hormonpótló terápia (pl. thyroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid pótlás mellékvese- vagy agyalapi mirigy elégtelenség esetén).

Veleszületett vagy szerzett immunhiány előzménye, beleértve HIV szeropozitivitást.

Aktív tuberkulózis (TB) fertőzés a bevonás előtt 1 éven belül, vagy aktív TB fertőzés előzménye több mint 1 évvel ezelőtt, amelyet nem kezeltek megfelelően.

Aktív hepatitis B vagy C fertőzés. HBsAg vagy HBcAb pozitív betegek bevonhatók, ha a HBV DNA a vizsgálati helyszínen az alsó normál határ (LLN) alatt van. HCV antitest pozitív betegek bevonhatók, ha a HCV RNA a vizsgálati helyszínen az LLN alatt van. A vizsgálatban részt vevő hordozóknak antivirális terápiát kell kapniuk megfelelően, rendszeres kvantitatív nukleinsav teszteléssel a vizsgálat során.

Aktív szifilisz.

Bármilyen forma oltás beadása a bevonás előtt 4 héten belül, vagy tervezett oltás a vizsgálati időszak alatt.

Korábbi allogén csontvelő átültetés vagy szervátültetés.

Előzménye túlérzékenységnek vagy allergiás reakciónak a vizsgálati termékek bármely összetevőjére, ideértve de nem kizárólagosan az mRNA vakcinát, toripalimabot vagy formulációjuk segédanyagait.

Tiltott együtt alkalmazott gyógyszerek egyidejű használata, mint például szisztémás kortikoszteroidok vagy élő vakcinák, kivéve ha legalább 7 nappal a bevonás előtt megszüntetik.

Bármely más állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint veszélyeztetheti a beteg biztonságát, a kezelés betartását vagy a vizsgálat integritását.