Sikkerhed og Tålelighed af en mRNA-vaccine, der koder for tumorspecifikke cirkulære RNA-antigener i kombination med anti-PD-1 monoklonal antistof hos patienter med fremskredne solide tumorer

Inklusionskriterier:

Frivillig deltagelse: Patienterne frivilligt accepterer at deltage i studiet, underskriver en skriftlig informeret samtykkeerklæring (ICF) og er villige og i stand til at overholde studieprotokollens krav.

Alder og køn: Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥18 år.

Leveforventning: Forventet overlevelse på ≥3 måneder.

Diagnose: Histologisk eller cytologisk bekræftet uoperabel eller metastatisk fremskreden solide maligniteter, herunder men ikke begrænset til bugspytkirtelkræft, brystkræft, ikke-småcellet lungekræft, melanom og tyk- og endetarmskræft.

Tilgængelighed af tumorvæv: Patienterne skal have tilstrækkelig frisk tumorvæv erhvervet via biopsi eller kirurgi før behandling, eller tilgængelige formalinfikseret paraffin-indlejrede (FFPE) prøver. Udtrykket af circFAM53B-219aa i prøven skal bekræftes ved RT-qPCR-analyse og/eller immunhistokemi.

HLA-genotypering vil blive udført ved hjælp af perifere blodprøver, ved anvendelse af polymerasekædereaktions-sekvensbaseret typning (PCR-SBT) kombineret med Sanger-sekventering, med alleltildeling henvist til IMGT/HLA-databasen, eller alternativt ved brug af PCR med sekvensspecifikke oligonukleotid (SSO) prober, sekvensspecifikke primere (SSP) eller next-generation sequencing (NGS) teknologier. Derefter vil NetMHCpan- og MHCflurry-prædiktive modeller blive anvendt til at identificere tumorspecifikke circFAM53B-39aa-afledte peptider, der binder til HLA klasse I-molekyler (HLA-A, -B og -C) og til at vurdere deres bindingsaffinitet. Patienter med HLA-genotyper, der viser en forudsagt bindingsrangværdi <2, vil være berettigede til inddrage.

Målbar sygdom: Mindst én målbar læsion eller kun knoglelæsion som defineret af RECIST v1.1 (se Bilag 4: Responsvurderingskriterier i solide tumorer).

Tidligere terapi: Patienter, der har fejlet standardterapi, ikke har tilgængelig standardbehandling eller ikke kan tolerere standardbehandlingsrelaterede toksiciteter.

Performance status: ECOG performance status 0-2.

Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

1. Hematologi:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
   • Blodpladetal (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L;
   • Hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/L.

2. Leverfunktion:

   • AST, ALT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 × ULN; totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN.

   Undtagelser:

   • Patienter med bekræftede levermetastaser: AST og/eller ALT ≤ 5 × ULN;
   • Patienter med bekræftede lever- eller knoglemetastaser: alkalisk fosfatase ≤ 5 × ULN;
   • Patienter med bekræftet Gilberts syndrom: totalt bilirubin ≤ 3,0 mg/dL.
3. Nyrefunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN.
4. Koagulation: APTT ≤ 1,5 × ULN, og INR eller PT ≤ 1,5 × ULN.
5. Hjertefunktion: Venstreside ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% ved ekkokardiografi.
6. Lungefunktion: FEV₁ ≥ 60%.

Prævention: Frugtbare patienter, der ikke er kirurgisk sterile, skal acceptere at bruge mindst én medicinsk godkendt præventionsmetode (f.eks. spiral, p-piller eller kondomer) under studiebehandlingsperioden og i 1 år efter studiefærdiggørelse. Kvindelige patienter med barnalder skal have en negativ serum hCG-test inden for 7 dage før celleinjektion.

Restitution fra tidligere terapi: Eventuelle toksiciteter fra tidligere behandlinger skal have forsvundet til CTCAE v5.0 Grad ≤1 eller opfyldt protokolspecifikerede laboratoriekriterier, undtagen: Grad 2 perifer neuropati, hårtab eller vitiligo; Hypothyreose kontrolleret med hormonersættelsesterapi; Type 1-diabetes velkontrolleret med insulin; Andre irreversible toksiciteter, som undersøgeren vurderer usandsynlige at forværres med vaccination.

Eksklusionskriterier:

Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra studiet:

Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.

Ukontrolleret tumorassocieret smerte, som vurderet af undersøgeren. Patienter, der kræver analgetisk terapi, skal være på et stabilt smertebehandlingsregime før inddrage. Symptomatiske læsioner, der kan behandles med palliativ stråleterapi, skal behandles før studieindtræden.

Alvorlig hjertesygdom eller hjertefunktionsnedsættelse forventet at forhindre tolerance over for behandling, herunder men ikke begrænset til: livstruende arytmier eller højgradigt atrioventrikulært blok, ustabil angina pectoris, klinisk signifikant klapsygdom, elektrokardiografisk evidens for transmuralt myokardieinfarkt eller ukontrolleret hypertension.

Modtagelse af stråleterapi, kemoterapi eller endokrin terapi inden for 4 uger før inddrage, eller nuværende deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg.

Gravide eller ammende kvinder.

Aktiv autoimmun sygdom, en historie med autoimmun sygdom eller tilstande, der kræver systemiske kortikosteroider eller immunsuppressiv terapi (>10 mg/dag prednison eller ækvivalent). Undtagelser: Hormonersættelsesterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersættelse for binyre- eller hypofyseinsufficiens) er tilladt.

Historie med medfødt eller erhvervet immundefekt, herunder HIV-seropositivitet.

Aktiv tuberkulose (TB) infektion inden for 1 år før inddrage, eller en historie med aktiv TB-infektion for mere end 1 år siden, der ikke var tilstrækkeligt behandlet.

Aktiv hepatitis B eller C infektion.

Patienter, der er HBsAg- eller HBcAb-positive, kan inddrages, hvis HBV-DNA er under den nedre normalgrænse (LLN) på studiestedet.

Patienter, der er HCV-antistof-positive, kan inddrages, hvis HCV-RNA er under LLN på studiestedet.

Bærere, der deltager i studiet, skal modtage antiviral terapi efter behov, med periodisk kvantitativ nukleinsyretestning under studiet.

Aktiv syfilis.

Modtagelse af enhver form for vaccination inden for 4 uger før inddrage, eller planlagt vaccination under studieperioden.

Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller transplantation af fast organ.

Historie med overfølsomhed eller allergiske reaktioner over for enhver komponent af de undersøgte produkter, herunder men ikke begrænset til mRNA-vaccinen, toripalimab eller deres formuleringsekscipienter.

Samtidig brug af forbudte lægemidler, såsom systemiske kortikosteroider eller levende vacciner, medmindre de er stoppet mindst 7 dage før inddrage.

Enhver anden tilstand, der efter undersøgerens skøn kan kompromittere patientsikkerhed, behandlingsoverholdelse eller studieintegritet.