Seguridad y Tolerabilidad de una Vacuna de ARNm que Codifica Antígenos de ARN Circular Específicos de Tumor en Combinación con Anticuerpo Monoclonal Anti-PD-1 en Pacientes con Tumores Sólidos Avanzados

Criterios de inclusión:

Participación voluntaria: El paciente acepta voluntariamente participar en el estudio, firma un formulario de consentimiento informado por escrito (FCI) y está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo del estudio.

Edad y sexo: Pacientes de cualquier sexo con edad ≥18 años.

Expectativa de vida: Supervivencia esperada de ≥3 meses.

Diagnóstico: Neoplasias malignas sólidas avanzadas metastásicas o irresecables confirmadas histológica o citológicamente, incluyendo, entre otras, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma y cáncer colorrectal.

Disponibilidad de tejido tumoral: Los pacientes deben tener tejido tumoral fresco adecuado obtenido mediante biopsia o cirugía antes del tratamiento, o muestras disponibles incluidas en parafina fijadas con formalina (FFPE). La expresión de circFAM53B-219aa en la muestra debe confirmarse mediante análisis RT-qPCR y/o inmunohistoquímica.

La genotipificación del HLA se realizará utilizando muestras de sangre periférica, empleando la tipificación basada en secuencia por reacción en cadena de la polimerasa (PCR-SBT) combinada con secuenciación de Sanger, con asignación de alelos referenciada a la base de datos IMGT/HLA, o alternativamente, utilizando PCR con sondas de oligonucleótidos específicos de secuencia (SSO), cebadores específicos de secuencia (SSP) o tecnologías de secuenciación de próxima generación (NGS). Posteriormente, se aplicarán los modelos predictivos NetMHCpan y MHCflurry para identificar péptidos derivados de circFAM53B-39aa específicos del tumor que se unan a moléculas de HLA de clase I (HLA-A, -B y -C) y evaluar su afinidad de unión. Los pacientes con genotipos de HLA que muestren un valor de rango de unión predicho <2 serán elegibles para la inclusión.

Enfermedad medible: Al menos una lesión medible o lesión exclusivamente ósea según la definición de RECIST v1.1 (ver Apéndice 4: Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos).

Terapia previa: Pacientes que han fracasado con la terapia estándar, no tienen tratamiento estándar disponible o no pueden tolerar las toxicidades relacionadas con el tratamiento estándar.

Estado funcional: Estado funcional ECOG 0-2.

Función orgánica adecuada según se define a continuación:

1. Hematología:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
   • Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L;
   • Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L.

2. Función hepática:

   • AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN; bilirrubina total (BT) ≤ 1,5 × LSN.

   Excepciones:

   • Pacientes con metástasis hepáticas confirmadas: AST y/o ALT ≤ 5 × LSN;
   • Pacientes con metástasis hepáticas o óseas confirmadas: fosfatasa alcalina ≤ 5 × LSN;
   • Pacientes con síndrome de Gilbert confirmado: bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dL.
3. Función renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN.
4. Coagulación: TTPA ≤ 1,5 × LSN, y INR o TP ≤ 1,5 × LSN.
5. Función cardíaca: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% mediante ecocardiografía.
6. Función pulmonar: VEF₁ ≥ 60%.

Anticoncepción: Los pacientes fértiles que no estén quirúrgicamente esterilizados deben aceptar utilizar al menos un método anticonceptivo médicamente aprobado (por ejemplo, dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales o preservativos) durante el período de tratamiento del estudio y durante 1 año después de la finalización del estudio. Las pacientes con potencial de gestación deben tener una prueba de hCG sérica negativa dentro de los 7 días previos a la inyección de células.

Recuperación de la terapia previa: Cualquier toxicidad de tratamientos previos debe haber resuelto hasta Grado ≤1 según CTCAE v5.0 o cumplir con los criterios de laboratorio especificados en el protocolo, excepto:

Neuropatía periférica Grado 2, alopecia o vitíligo;

Hipotiroidismo controlado con terapia de reemplazo hormonal;

Diabetes tipo I bien controlada con insulina;

Otras toxicidades irreversibles que el investigador considere que probablemente no empeorarán con la vacunación.

Criterios de exclusión:

Los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

Infección activa que requiera terapia sistémica.

Dolor asociado al tumor no controlado, según determinación del investigador. Los pacientes que requieran terapia analgésica deben estar bajo un régimen estable de manejo del dolor antes de la inclusión. Las lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la entrada al estudio.

Enfermedad cardíaca grave o disfunción cardíaca que se espere impida la tolerancia al tratamiento, incluyendo, entre otras: arritmias potencialmente mortales o bloqueo auriculoventricular de alto grado, angina inestable, enfermedad valvular cardíaca clínicamente significativa, evidencia electrocardiográfica de infarto de miocardio transmural o hipertensión no controlada.

Haber recibido radioterapia, quimioterapia o terapia endocrina dentro de las 4 semanas previas a la inclusión, o participación actual en otro ensayo clínico intervencionista.

Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

Enfermedad autoinmune activa, antecedentes de enfermedad autoinmune o afecciones que requieran corticoides sistémicos o terapia inmunosupresora (>10 mg/día de prednisona o equivalente).

Excepciones: se permite la terapia de reemplazo hormonal (por ejemplo, tiroxina, insulina o reemplazo de corticoides fisiológicos por insuficiencia suprarrenal o pituitaria).

Antecedentes de inmunodeficiencia congénita o adquirida, incluida la seropositividad para VIH.

Infección activa por tuberculosis (TB) dentro de 1 año previo a la inclusión, o antecedentes de infección activa por TB hace más de 1 año que no fue tratada adecuadamente.

Infección activa por hepatitis B o C.

Los pacientes que sean HBsAg o HBcAb positivos pueden incluirse si el ADN del VHB está por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN) en el centro del estudio.

Los pacientes que sean anticuerpos contra VHC positivos pueden incluirse si el ARN del VHC está por debajo del LIN en el centro del estudio.

Los portadores que participen en el estudio deben recibir terapia antiviral según corresponda, con pruebas cuantitativas de ácidos nucleicos periódicas durante el estudio.

Sífilis activa.

Haber recibido cualquier forma de vacunación dentro de las 4 semanas previas a la inclusión, o vacunación planificada durante el período de estudio.

Trasplante alogénico de médula ósea previo o trasplante de órgano sólido.

Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad o alérgicas a cualquier componente de los productos en investigación, incluyendo, entre otros, la vacuna de ARNm, toripalimab o sus excipientes de formulación.

Uso concurrente de medicamentos concomitantes prohibidos, como corticoides sistémicos o vacunas vivas, a menos que se suspendan al menos 7 días antes de la inclusión.

Cualquier otra condición que, según el criterio del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente, el cumplimiento del tratamiento o la integridad del estudio.